Extinction Circuits Controlling Heroin Seeking

摘要 阿片类药物成瘾是目前美国一个巨大的公共健康威胁。 有一个真实的需要新的 治疗，降低复发率，一个主要的复发触发因素是暴露于条件药物线索。 的 寻找药物的条件反应与这些提醒线索所恢复的记忆密切相关。然而，在这方面， 在没有奖励的情况下，反复接触这些线索会导致条件反应减弱， 通过一个被称为灭绝的过程来寻求毒品。 灭绝被认为是建立一个相反的抑制 抑制条件反应的记忆，并已被证明可以招募部分前额叶 皮层 特别是，啮齿类动物的边缘下（IL）亚区对下游神经元发挥这种抑制性控制作用。 否则会驱动条件反应的效应器。 这是真实的一些条件 行为，包括条件性可卡因寻求，食物寻求和恐惧。 初步数据显示， 海洛因自我抑制后，该区域的抑制功能被掩蔽，但并未丧失。 这可能是由于 海洛因作用于IL中μ阿片受体（MORs）的主要部位，激活IL-1 β MORs可促进摄食 和一般的超食欲状态（Baldo 2016）。 初步数据表明，IL-16 MORs也调节 寻求海洛因的动机，并与存在独立的食欲驱动器和限制器功能的理论相一致 在IL皮质内。 这些相反的功能可以由IL内不同的神经元集合编码， 不同的下游目标。 已知IL的两个主要传出靶点调节食物和药物 寻找的是外侧下丘脑（LH）和丘脑核壳（NA壳）。 我们建议， 投射到LH的神经元群驱动海洛因寻找，而投射到NA壳的神经元群抑制海洛因寻找。 寻找海洛因 事实上，初步数据显示IL至NAshell途径的化学发生活化 减少了线索刺激诱导的海洛因寻求的恢复，类似于我们报道的可卡因寻求的效果。 动物（Augur et al. 2016）。 我们将使用一种新的TRAP-ADREADD系统来标记和重新激活不同的 IL中驱动与抑制海洛因寻求的功能性神经元集合，我们将确定它们的 下游传出目标的逆行追踪。 我们还将使用通路特异性化学遗传学， 激活这些不同的IL传出通路，并确定它们在线索诱导的海洛因复吸中的功能作用。 最后，我们将使用一种新的跨突触“trans-DREADD”策略来研究二阶回路 控制吸食海洛因这些实验将确定IL的特定功能神经回路及其 下游效应器，并建立他们的作用，驱动与限制海洛因寻求。 此外，这项工作将 提供了新的见解，具体的神经解剖控制海洛因寻求和程度，这些 可以利用限制器电路来减少复发。

Abstract    Opiate  addiction  is  a  huge  public  health  threat  in  the  United  States  currently.  There  is  a  real  need  for  new  treatments  that  reduce  relapse  rates,  and  a  major  relapse  trigger  is  exposure  to  conditioned  drug  cues.  The  conditioned response to seek drug is intimately tied to the memory retrieved by these reminder cues. However,  repeated  exposure  to  these  cues  in  the  absence  of  reward  can  lead  to  a  diminished  conditioned  response  to  seek  drug,  through  a  process  known  as  extinction.  Extinction  is  thought  to  establish  an  opposing  inhibitory  memory  that  suppresses  the  conditioned  response,  and  has  been  shown  to  recruit  portions  of  the  prefrontal  cortex.  In  particular,  the  infralimbic  (IL)  subregion  in  rodents  exerts  this  inhibitory  control  over  downstream  effectors  that  would  otherwise  drive  the  conditioned  response.  This  is  true  for  a  number  of  conditioned  behaviors,  including  conditioned  cocaine  seeking,  food  seeking,  and  fear.  Preliminary  data  suggest  that  the  inhibitory  function  of  this  region  is  masked,  but  not  lost,  after  heroin  self-­administration.  This  may  be  due  to  a  primary  site  of  action  of  heroin  at  mu  opioid  receptors  (MORs)  in  IL,  as  activation  of  IL-­MORs  elicits  feeding  and  a  general  hyper-­appetitive  state  (Baldo  2016).  Preliminary  data  suggest  that  IL-­MORs  also  regulate  the  motivation  to  seek  heroin,  and  is  consistent  with  a  theory  separate  appetitive  driver  and  limiter  functions  exist  within  the  IL  cortex.  These  opposing  functions  may  be  encoded  by  distinct  neuronal  ensembles  within  IL  with  distinct  downstream  targets.  Two  major  efferent  targets  of  IL  that  are  known  to  regulate  both  food  and  drug  seeking  are  the  lateral  hypothalamus  (LH)  and  the  nucleus  accumbens  shell  (NAshell).  We  propose  that  IL  neuronal ensembles projecting to the LH drive heroin seeking, whereas those projecting to the NAshell inhibit  heroin  seeking.  Indeed,  preliminary  data  show  that  chemogenetic  activation  of  the  IL  to  NAshell  pathway  reduces  cue-­induced  reinstatement  of  heroin  seeking,  similar  to  our  reported  effects  in  cocaine-­seeking  animals  (Augur  et  al.  2016).  We  will  use  a  novel  TRAP-­DREADD  system  to  tag  and  reactivate  different  functional  neuronal  ensembles  in  IL  that  drive  versus  inhibit  heroin  seeking,  and  we  will  identify  their  downstream  efferent  targets  by  retrograde  tracing.  We  will  also  use  pathway-­specific  chemogenetics  to  activate  these  different  IL  efferent  pathways  and  establish  their  functional  role  in  cue-­induced  heroin  relapse.  Finally,  we  will  use  a  novel  trans-­synaptic  "trans-­DREADD"  strategy  to  examine  the  second-­order  circuits  controlling heroin seeking. These experiments will determine the specific functional neural circuitry of IL and its  downstream  effectors,  and  establish  their  role  in  driving  vs  limiting  heroin  seeking.  Furthermore,  this  work  will  provide  new  insight  into  the  specific  neuroanatomy  controlling  heroin  seeking  and  the  extent  to  which  these  limiter circuits can be exploited to reduce relapse.