Extinction Circuits Controlling Heroin Seeking

摘要： -- 阿片类药物成瘾问题目前在美国是一个巨大的公共卫生和公共卫生威胁。因此，对一种新的药物缺乏真正的需求。 可以降低复发率的治疗方法，是一种主要的复发和触发因素，是暴露在有条件的药物治疗线索中的一种。 寻找毒品的条件性反应与通过这些提示和线索提取的记忆密切相关。然而， 在缺乏奖励的情况下，反复暴露于对这些线索的反应中，可能会导致人们对这些线索的反应减弱。 寻求药物，通过一个被称为灭绝的过程来寻找药物。灭绝被认为是建立一个反对和抑制的机制。 抑制条件性反应的记忆能力，已经被证明可以招募更多的前额叶。 大脑皮质，尤其是啮齿类动物的大脑下缘皮质(IL)对其下游的这种抑制作用起着控制作用。 效应者表示，如果不是这样，他们就不会推动有条件的反应。但对于许多有条件的人来说，这是一个真实的选择。 行为，包括有条件的可卡因寻找，食物寻找，恐惧和恐惧。初步数据显示，这是最重要的。 在吸食海洛因和自我管理之后，这一地区的抑制性心理功能被掩盖了，但并未完全丧失。但这一功能可能会因此而消失。 在IL中，海洛因的主要作用部位是阿片受体受体(MORS)的激活，因为IL-MORS的激活可能会引发喂食。 并成为一个非常有胃口的州政府(鲍尔多，2016)。初步的政府数据表明，IL-Mors也将监管政府。 人们寻找海洛因、毒品和毒品的动机与一种理论是一致的，即存在单独的、有胃口的毒品司机和毒品限制者。 在白介素区内，这些相互对立的神经功能可能会被不同的神经元组编码，这些神经元组是在白介素区内进行的。 不同的下游目标。这两个主要的传出目标是白介素2，据了解，它们可能会同时监管食品和药物。 正在寻找的是下丘脑外侧核(LH)和伏隔核-壳核(NAShell)。我们建议使用这种方法。 神经元细胞群投射的信息可以促进促黄体生成素的释放，从而推动海洛因的寻找，而那些投射的信息则可以抑制核糖核酸壳的活性。 海洛因正在寻找。事实上，初步的研究数据表明，白介素2的化学发生和激活过程通向NAShell途径。 减少寻求海洛因的线索诱导的复原率，这类似于我们报告的在寻找可卡因时产生的影响。 动物保护(Augur等人，2016年)。我们将使用一种全新的陷阱-DREADD管理系统来标记它们，并重新激活不同的系统。 在白介素类药物中发现的功能性神经元集，可以推动海洛因的寻找，而不是抑制海洛因的寻找，我们将无法识别他们的身份。 通过逆行追踪下游传出的靶点。我们还将使用特定于途径的化学遗传学技术来研究。 激活这些不同的IL传出通路，并建立它们在线索诱导的海洛因复发中的重要功能。 最后，我们还将使用一种全新的跨突触神经网络策略来进一步研究它的二阶神经网络。 控制和寻找海洛因。通过这些实验，将不会确定白介素2的特定功能和神经回路功能，并确定其功能。 下游的效应者，他们和他们建立了他们在推动毒品与限制海洛因寻觅方面的主要作用。此外，这一新的工作机制将继续发挥作用。 为控制海洛因和寻求毒品提供新的、更具体的神经解剖学，并在多大程度上影响这些问题。 我们还可以利用更多的电路限制器来减少复发。

Abstract    Opiate  addiction  is  a  huge  public  health  threat  in  the  United  States  currently.  There  is  a  real  need  for  new  treatments  that  reduce  relapse  rates,  and  a  major  relapse  trigger  is  exposure  to  conditioned  drug  cues.  The  conditioned response to seek drug is intimately tied to the memory retrieved by these reminder cues. However,  repeated  exposure  to  these  cues  in  the  absence  of  reward  can  lead  to  a  diminished  conditioned  response  to  seek  drug,  through  a  process  known  as  extinction.  Extinction  is  thought  to  establish  an  opposing  inhibitory  memory  that  suppresses  the  conditioned  response,  and  has  been  shown  to  recruit  portions  of  the  prefrontal  cortex.  In  particular,  the  infralimbic  (IL)  subregion  in  rodents  exerts  this  inhibitory  control  over  downstream  effectors  that  would  otherwise  drive  the  conditioned  response.  This  is  true  for  a  number  of  conditioned  behaviors,  including  conditioned  cocaine  seeking,  food  seeking,  and  fear.  Preliminary  data  suggest  that  the  inhibitory  function  of  this  region  is  masked,  but  not  lost,  after  heroin  self-­administration.  This  may  be  due  to  a  primary  site  of  action  of  heroin  at  mu  opioid  receptors  (MORs)  in  IL,  as  activation  of  IL-­MORs  elicits  feeding  and  a  general  hyper-­appetitive  state  (Baldo  2016).  Preliminary  data  suggest  that  IL-­MORs  also  regulate  the  motivation  to  seek  heroin,  and  is  consistent  with  a  theory  separate  appetitive  driver  and  limiter  functions  exist  within  the  IL  cortex.  These  opposing  functions  may  be  encoded  by  distinct  neuronal  ensembles  within  IL  with  distinct  downstream  targets.  Two  major  efferent  targets  of  IL  that  are  known  to  regulate  both  food  and  drug  seeking  are  the  lateral  hypothalamus  (LH)  and  the  nucleus  accumbens  shell  (NAshell).  We  propose  that  IL  neuronal ensembles projecting to the LH drive heroin seeking, whereas those projecting to the NAshell inhibit  heroin  seeking.  Indeed,  preliminary  data  show  that  chemogenetic  activation  of  the  IL  to  NAshell  pathway  reduces  cue-­induced  reinstatement  of  heroin  seeking,  similar  to  our  reported  effects  in  cocaine-­seeking  animals  (Augur  et  al.  2016).  We  will  use  a  novel  TRAP-­DREADD  system  to  tag  and  reactivate  different  functional  neuronal  ensembles  in  IL  that  drive  versus  inhibit  heroin  seeking,  and  we  will  identify  their  downstream  efferent  targets  by  retrograde  tracing.  We  will  also  use  pathway-­specific  chemogenetics  to  activate  these  different  IL  efferent  pathways  and  establish  their  functional  role  in  cue-­induced  heroin  relapse.  Finally,  we  will  use  a  novel  trans-­synaptic  "trans-­DREADD"  strategy  to  examine  the  second-­order  circuits  controlling heroin seeking. These experiments will determine the specific functional neural circuitry of IL and its  downstream  effectors,  and  establish  their  role  in  driving  vs  limiting  heroin  seeking.  Furthermore,  this  work  will  provide  new  insight  into  the  specific  neuroanatomy  controlling  heroin  seeking  and  the  extent  to  which  these  limiter circuits can be exploited to reduce relapse.