Basal Forebrain connections to the heart and mind in healthy aging

健康老龄化过程中基底前脑与心脏和思想的联系

• 批准号: 9914554
• 负责人: ADAM K ANDERSON
• 金额: $ 61.28万
• 依托单位: CORNELL UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-05-15 至 2025-02-28
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9914554
• 关键词: Acetylcholine; Aging; Alzheimer' s Disease; Amyloid beta-Protein; Attention; Behavioral; Biological Markers; Brain; Cell Nucleus; Cells; Cerebrovascular Circulation; Clinical; Cognition; Cognitive; Cognitive aging; Data; Deafferentation procedure; Dementia; Deposition; Early Diagnosis; Elderly; Female; Functional Magnetic Resonance Imaging; Heart; Heart Rate; Hippocampus (Brain); Human; Immunoglobulin G; Impaired cognition; Impairment; Intervention; Lesion; Limbic System; Longevity; Masks; Measures; Mediating; Mind; Modeling; Monitor; Neocortex; Neuraxis; Neurocognitive; Neuropsychology; Neurotransmitters; Pathologic; Performance; Peripheral; Phase; Physiologic pulse; Positron-Emission Tomography; Prefrontal Cortex; Production; Proxy; Rattus; Regulation; Research; Rest; Role; Sampling; Serum; Signal Transduction; Site; Spin Labels; Structure; Task Performances; Testing; Vagus nerve structure; age related; basal forebrain; basal forebrain cholinergic neurons; base; cholinergic; clinically significant; cognitive change; cognitive control; cognitive function; cognitive performance; cognitive reappraisal; cost; digital; early screening; experimental study; healthy aging; heart rate variability; immunotoxicity; indexing; male; middle age; neurochemistry; neurocognitive disorder; neuroimaging; neuroregulation; normal aging; pathological aging; preservation; progenitor; progenitor system; rate of change; relating to nervous system; response; tau Proteins; trait; young adult

PROJECT SUMMARY    We are facing a growing crisis of a greater number of seniors living with a decline in cognitive function as a  common consequence of aging. Once an impairment has reached a level of clinical significance, treatment  options are limited. We propose to examine age-­related differences in trait and state autonomic control of heart  rate and their relation to cognitive performance humans and rats. While cognitive changes may be masked by  compensatory efforts, autonomic measures may be more revealing of the underlying age-­related changes in the  neural substrates and neurochemistry of aging and its clinical course. We will examine these autonomic  regulation of heart rate, its relation to and modulation by cognitive performance, as a peripheral proxy of early  central alteration of the cholinergic basal forebrain (BF), a progenitor of system-­wide neuroanatomical and  neurochemical changes related to aging. To understand the underlying neural mechanistic bases of these  autonomic indices, we will apply a cross-­species approach, including human functional neuroimaging as well as  nonhuman neurochemical examinations. Specific Aim 1 will examine whether age-­related differences in  cognitive control are associated with altered autonomic regulation of the heart. Approach: We will employ  a cross-­sectional examination of inhibitory cognitive control tasks, which we have shown to depend on the  cholinergic BF in rats, in a diverse sample of male and female young, middle-­aged, and older adults, examining  how cognitive performance relates to autonomic parasympathetic influences on the heart, reflected in vagally-­ mediated heart rate variability(phasic, beat-­to-­beat heart rate variability). Specific Aim 2 will examine the  specific role of the BF, and its afferent networks, in connecting age-­related differences in cognitive  control and autonomic regulation of the heart.  Approach: We will employ multi-­echo fMRI to acquire high  SNR signal from BF nuclei and autonomic phasic parasympathetic influences on heart, and their relation to  neurocognitive aging, while characterizing and controlling for age-­related differences in cerebral blood flow with  arterial spin labelling. Specific Aim 3 will test the hypothesized parallel causal contributions of BF  cholinergic neurons to central cognitive regulation and peripheral autonomic regulation of the heart.  Approach: Using cholinergic immunotoxic lesions, a rat model of cognitive aging will assess the causal role of  the BF to cognitive control and parasympathetic autonomic regulation of heart rate (vmHRV) in male and female  young, middle-­aged, and older rats. Revealing peripheral autonomic aspects of age-­related differences in brain  integrity and cognitive status would advance our understanding of normative and potentially pathological  neurochemical changes in aging.  It will further advance the use of a noninvasive, low-­cost peripheral biomarker  for identifying those who may progress to mild neurocognitive disorder (mNCD). Such a readily administered  screen for early mNCD could better afford early detection, monitoring, and potential intervention before the  onset of mNCD and potential conversion to Alzheimer’s Disease.

项目摘要   我们正面临着越来越多的老年人生活在认知功能下降的危机， 衰老的常见后果。一旦损伤达到临床显著水平， 选择是有限的，我们建议检查与年龄相关的特征和心脏自主控制状态的差异 率及其与人类和大鼠认知表现的关系。虽然认知变化可能被掩盖， 代偿努力，自主措施可能更能揭示潜在的年龄相关的变化， 神经基质和神经化学的老化及其临床过程。我们将检查这些自主 心率的调节，其与认知表现的关系和认知表现的调节，作为早期的外周代理， 胆碱能基底前脑（BF）的中枢改变，BF是全系统神经解剖学和 与衰老有关的神经化学变化。为了了解这些变化的潜在神经机制基础， 自主指数，我们将应用跨物种的方法，包括人类功能神经成像以及 非人类神经化学检查。具体目标1将检查是否年龄相关的差异， 认知控制与心脏自主调节的改变有关。方法：我们将采用 对抑制性认知控制任务的横断面研究表明， 在不同的年轻、中年和老年雄性和雌性大鼠样本中， 认知能力如何与自主副交感神经对心脏的影响相关，反映在迷走神经功能上 介导的心率变异性（阶段性，心跳到心跳的心率变异性）。具体目标2将检查 BF及其传入网络在连接年龄相关认知差异中的特定作用 方法：我们将采用多通道回波功能磁共振成像来获得高水平的 BF核的SNR信号和自主神经时相性副交感神经对心脏的影响及其与心功能的关系 神经认知老化，同时表征和控制与年龄相关的脑血流量差异， 具体目标3将检验BF的假设平行因果贡献， 胆碱能神经元对心脏的中枢认知调节和外周自主神经调节起重要作用。 方法：使用胆碱能免疫毒性损伤，大鼠认知老化模型将评估以下因素的因果作用： 男、女性认知控制和副交感神经自主心率调节功能BF 年轻、中年和老年大鼠。揭示了大脑中与年龄相关的外周自主神经方面的差异。 完整性和认知状态将促进我们对规范性和潜在病理性的理解， 它将进一步促进非侵入性、低成本外周生物标志物的使用 用于鉴定那些可能进展为轻度神经认知障碍（mNCD）的人。 筛查早期mNCD可以更好地提供早期检测，监测和潜在的干预， mNCD的发作和可能转化为阿尔茨海默病。