Supporting and evolving Gene Set Enrichment Analysis and the Molecular Signatures Database for cancer research

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Abstract    Gene  Set  Enrichment  Analysis  (GSEA)  introduced  in  2003,  is  now  standard  practice  for  analyzing  genome-­ wide  expression  data.  GSEA  derives  its  power  from  identifying  the  activation/repression  of  sets  of  genes  that  share  common  biological  function,  chromosomal  location  or  regulation  and  differentiate  biological  phenotypes  or cellular states. This knowledge-­based approach is effective in elucidating underlying biological mechanisms  and  generating  hypotheses  for  further  study  and  experimental  validation.  Since  2005,  we  have  developed,  distributed  and  supported  a  freely  available  GSEA  software  application  along  with  a  database  of  annotated  gene  sets  –  the  Molecular  Signatures  Database  (MSigDB).  This  popular  resource  has  more  than  113,000  registered users and over 10,200 citations in the literature, and the MSigDB has almost 18,000 annotated sets.  The goal of this proposal is to continue to evolve and add value to the GSEA/MSigDB resource to best address  the needs of the cancer research community, while maintaining the high level of professional quality and strong  support  that  investigators  have  come  to  expect.  We  plan  to  increase  the  power  and  sensitivity  of  the  GSEA  method and enrich the MSigDB to further accelerate the pace of genomic research. Our specific aims are:  Aim 1: Develop and deploy the next generation of the GSEA method and software to keep pace with  the  needs  of  the  cancer  research  community.  The  new  core  algorithm  will  be  based  on  information-­  theoretic  approaches,  guided  by  a  collection  of  100  relevant  benchmarks  and  informed  by  an  Advisory  Board  of  established  cancer  researchers.  To  facilitate  the  use  of  GSEA  by  researchers  at  all  levels  of  computational  sophistication,  we  will  distribute  the  GSEA  analysis  tools  as  both  an  open  source  code  library and a suite of user friendly, reproducible, interactive, electronic notebooks.  Aim  2:  Extend  the  scope  and  specificity  of  the  MSigDB,  and  evolve  the  underlying  technology.  In  collaboration  with  the  community,  we  will  add  valuable  new  collections  to  MSigDB  including  signatures  of  drug responses and genetic perturbations, sets for use with mouse models of cancer and PDXs, sets from  pathway  and  network  databases,  and  sets  for  use  with  proteomic  data  analysis.  The  MSigDB  will  be  redesigned from its current XML file format and deployed as a lightweight, portable relational database that  can better support its growing size, online exploration tools, and use by investigators and other software.  Aim  3:  Provide  training  and  outreach  activities  for  the  cancer  research  community,  and  maintain  and support the GSEA software and MSigDB.  The success and popularity of the GSEA/MSigDB resource over the past decade;; our extensive experience in  developing  computational  methods  for  genomics  research  and  delivering  them  as  user-­friendly,  high  quality  software;;  our  significant  user  base  and  many  citations;;  our  large  repository  of  gene  sets;;  and  our  successful  delivery of documentation and training for users make us well poised to carry out the aims of this proposal.