Supporting and evolving Gene Set Enrichment Analysis and the Molecular Signatures Database for cancer research

项目摘要 2003年引入的基因集富集分析（GSEA），现在是分析基因组DNA的标准实践。 广泛的表达数据。 GSEA的力量来自于识别基因组的激活/抑制， 具有共同的生物学功能、染色体定位或调控以及区分生物学表型 或细胞状态。这种基于知识的方法在阐明潜在的生物学机制方面是有效的 并为进一步的研究和实验验证产生假设。 自2005年以来，我们已经开发， 分发并支持一个免费的GSEA软件应用程序，沿着带有注释的 基因组-分子特征数据库（MSigDB）。 这个受欢迎的资源有超过113，000个 注册用户和文献中超过10，200次引用，MSigDB有近18，000个注释集。 本提案的目标是继续发展GSEA/MSigDB资源并为其增加价值，以最好地解决 癌症研究界的需求，同时保持高水平的专业素质和强大的 调查人员所期望的支持 我们计划增加GSEA的功率和灵敏度 方法和丰富MSigDB，以进一步加快基因组研究的步伐。我们的具体目标是： 目标1：开发和部署下一代GSEA方法和软件， 癌症研究团体的需求。 新的核心算法将基于信息流 理论方法，由100个相关基准的集合指导，并由咨询 癌症研究委员会。 为了方便各级研究人员使用GSEA， 计算的复杂性，我们将分发GSEA分析工具，作为一个开放的源代码， 库和一套用户友好的、可复制的、交互式的电子笔记本。 目标2：扩展MSigDB的范围和特性，并发展底层技术。 在 通过与社区的合作，我们将为MSigDB添加有价值的新集合，包括 药物反应和遗传扰动，用于癌症和PDX小鼠模型的集， 途径和网络数据库，以及用于蛋白质组学数据分析的集合。 MSigDB将是 从其当前的XML文件格式重新设计，并部署为轻量级、可移植的关系数据库， 可以更好地支持其不断增长的规模，在线探索工具，以及调查人员和其他软件的使用。 目标3：为癌症研究界提供培训和外展活动， 并支持GSEA软件和MSigDB。 GSEA/MSigDB资源在过去十年中的成功和流行;我们在以下方面的丰富经验 为基因组学研究开发计算方法，并以用户友好、高质量的方式提供这些方法。 软件;我们的重要用户群和许多引文;我们的基因集大型库;我们的成功 为用户提供文件和培训，使我们有能力实现这一建议的目标。

Project Abstract    Gene  Set  Enrichment  Analysis  (GSEA)  introduced  in  2003,  is  now  standard  practice  for  analyzing  genome-­ wide  expression  data.  GSEA  derives  its  power  from  identifying  the  activation/repression  of  sets  of  genes  that  share  common  biological  function,  chromosomal  location  or  regulation  and  differentiate  biological  phenotypes  or cellular states. This knowledge-­based approach is effective in elucidating underlying biological mechanisms  and  generating  hypotheses  for  further  study  and  experimental  validation.  Since  2005,  we  have  developed,  distributed  and  supported  a  freely  available  GSEA  software  application  along  with  a  database  of  annotated  gene  sets  –  the  Molecular  Signatures  Database  (MSigDB).  This  popular  resource  has  more  than  113,000  registered users and over 10,200 citations in the literature, and the MSigDB has almost 18,000 annotated sets.  The goal of this proposal is to continue to evolve and add value to the GSEA/MSigDB resource to best address  the needs of the cancer research community, while maintaining the high level of professional quality and strong  support  that  investigators  have  come  to  expect.  We  plan  to  increase  the  power  and  sensitivity  of  the  GSEA  method and enrich the MSigDB to further accelerate the pace of genomic research. Our specific aims are:  Aim 1: Develop and deploy the next generation of the GSEA method and software to keep pace with  the  needs  of  the  cancer  research  community.  The  new  core  algorithm  will  be  based  on  information-­  theoretic  approaches,  guided  by  a  collection  of  100  relevant  benchmarks  and  informed  by  an  Advisory  Board  of  established  cancer  researchers.  To  facilitate  the  use  of  GSEA  by  researchers  at  all  levels  of  computational  sophistication,  we  will  distribute  the  GSEA  analysis  tools  as  both  an  open  source  code  library and a suite of user friendly, reproducible, interactive, electronic notebooks.  Aim  2:  Extend  the  scope  and  specificity  of  the  MSigDB,  and  evolve  the  underlying  technology.  In  collaboration  with  the  community,  we  will  add  valuable  new  collections  to  MSigDB  including  signatures  of  drug responses and genetic perturbations, sets for use with mouse models of cancer and PDXs, sets from  pathway  and  network  databases,  and  sets  for  use  with  proteomic  data  analysis.  The  MSigDB  will  be  redesigned from its current XML file format and deployed as a lightweight, portable relational database that  can better support its growing size, online exploration tools, and use by investigators and other software.  Aim  3:  Provide  training  and  outreach  activities  for  the  cancer  research  community,  and  maintain  and support the GSEA software and MSigDB.  The success and popularity of the GSEA/MSigDB resource over the past decade;; our extensive experience in  developing  computational  methods  for  genomics  research  and  delivering  them  as  user-­friendly,  high  quality  software;;  our  significant  user  base  and  many  citations;;  our  large  repository  of  gene  sets;;  and  our  successful  delivery of documentation and training for users make us well poised to carry out the aims of this proposal.