Mitochondrial function and glycolytic switch in pathological cardiac hypertrophy

点击翻译按钮获取中文摘要

Abstract  During the development of heart failure cardiac fuel metabolism switches from predominantly fatty acid oxidation  (FAO) to increased reliance on glucose, especially glycolysis. This metabolic remodeling is generally recognized  and  considered  ultimately  maladaptive  for  sustaining  myocardial  energetics  and  function.  The  mechanisms  responsible for the switch are poorly understood but appear to be coupled with impaired mitochondrial function.  Downregulations  of  multiple  transcriptional  mechanisms,  such  as  PPARa  or  PGC-­1a,  for  FAO  have  been  identified  in  heart  failure.  Reduced  FAO  could  release  the  inhibition  of  glucose  use  through  Randle  cycle  and  thus promote myocardial glucose utilization. However, this hypothesis does not explain why reduced FAO leads  to  predominantly  glycolysis  uncoupled  with  glucose  oxidation,  a  phenomenon  similar  to  Warburg  effect.  In  addition to decreased FAO, multiple aspects of mitochondrial function, in particular, oxidative phosphorylation,  oxidative stress, and redox balance, are also altered in hearts with pathological hypertrophy. These observations  raise  an  intriguing  possibility  that  increased  glycolysis  is  driven  by  mitochondrial  dysfunction  although  the  molecular mediator(s) in the switch are elusive. Recently, we found that the expression of mitochondrial ATPase  inhibitor factor 1 (ATPIF1) was increased in rodent hearts or cardiomyocytes (CMs) with pathological hypertrophy.  Upregulation of ATPIF1 in non-­cardiomyocytes has been shown to increase glycolysis, to trigger mitochondrial  hyperpolarization  and  increase  the  production  of  mitochondrial  reactive  oxygen  species  (mtROS).  In  our  preliminary  study,  ATPIF1  overexpression  also  shifted  energy  metabolism  from  mitochondrial  oxidation  to  glycolysis in CMs. Therefore, we asked whether and how ATPIF1 connects mitochondrial function and glycolysis  in the heart undergoing pathological hypertrophy. The ATPIF1 is well conserved from yeast to human, and it is  known to inhibit the reversed operation of FoF1-­ATPase in Complex V (normally functions as ATP synthase) to  hydrolyze ATP and thus maintain the proton gradient during reduced membrane potential, such as ischemia. The  consequence  of ATPIF1  upregulation  in  the  non-­ischemic  heart  is  unknown.  In  the  proposed  study,  we  will  determine the interaction of ATPIF1 with Complex V under normal and stress conditions and test the hypothesis  that  increased  ATPIF1  inhibits  ATP  synthase  and  triggers  the  metabolic  switch  to  glycolysis  via  stimulation of HIF1a signaling during pathological hypertrophy. We have generated preliminary data and  research  tools  for  the  following  three  specific  aims:  1)  To  test  the  hypothesis  that  up-­regulation  of ATPIF1  increases myocardial glycolysis through enhancing the HIF1α signaling. 2) To determine the molecular  interaction  of  ATPIF1  and  FoF1-­ATPase  and  changes  of  mitochondrial  protein  interactome  under  physiological  and  pathological  conditions  using  quantitative  Protein  Interaction  Reporter  (PIR)  technology.  3)  To  determine  the  in  vivo  role  of ATPIF1  in  the  metabolic  reprogramming  and  cardiac  response to stress.