Mitochondrial function and glycolytic switch in pathological cardiac hypertrophy

病理性心脏肥大中的线粒体功能和糖酵解转换

• 批准号: 9925814
• 负责人: Rong Tian
• 金额: $ 58.64万
• 依托单位: UNIVERSITY OF WASHINGTON
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-07-01 至 2022-04-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9925814
• 关键词: ATP phosphohydrolase; Adenoviruses; Binding; Cardiac; Cardiac Myocytes; Cell Culture System; Cells; Coupled; Data; Down-Regulation; Echocardiography; Energy Metabolism; Equilibrium; Genetic Transcription; Glucose; Glycolysis; HIF1A gene; Heart; Heart Hypertrophy; Heart failure; Human; Hypertrophy; Impairment; Ischemia; Mediator of activation protein; Membrane Potentials; Metabolic; Metabolism; Mitochondria; Mitochondrial Proteins; Molecular; Multinuclear NMR; Mus; Myocardial; NMR Spectroscopy; Oxidation-Reduction; Oxidative Phosphorylation; Oxidative Stress; Pathologic; Phenotype; Phenylephrine; Physiological; Production; Proteins; Proton-Translocating ATPases; Protons; Reactive Oxygen Species; Reporter; Research; Rodent; Role; Signal Transduction; Stress; Technology; Testing; Time; Up-Regulation; Warburg Effect; Yeasts; base; cardiogenesis; constriction; fatty acid oxidation; heart metabolism; improved; in vivo; in vivo Model; inhibitor/antagonist; knock-down; mitochondrial dysfunction; mitochondrial metabolism; oligomycin sensitivity-conferring protein; operation; overexpression; oxidation; prevent; response; tool

Abstract  During the development of heart failure cardiac fuel metabolism switches from predominantly fatty acid oxidation  (FAO) to increased reliance on glucose, especially glycolysis. This metabolic remodeling is generally recognized  and  considered  ultimately  maladaptive  for  sustaining  myocardial  energetics  and  function.  The  mechanisms  responsible for the switch are poorly understood but appear to be coupled with impaired mitochondrial function.  Downregulations  of  multiple  transcriptional  mechanisms,  such  as  PPARa  or  PGC-­1a,  for  FAO  have  been  identified  in  heart  failure.  Reduced  FAO  could  release  the  inhibition  of  glucose  use  through  Randle  cycle  and  thus promote myocardial glucose utilization. However, this hypothesis does not explain why reduced FAO leads  to  predominantly  glycolysis  uncoupled  with  glucose  oxidation,  a  phenomenon  similar  to  Warburg  effect.  In  addition to decreased FAO, multiple aspects of mitochondrial function, in particular, oxidative phosphorylation,  oxidative stress, and redox balance, are also altered in hearts with pathological hypertrophy. These observations  raise  an  intriguing  possibility  that  increased  glycolysis  is  driven  by  mitochondrial  dysfunction  although  the  molecular mediator(s) in the switch are elusive. Recently, we found that the expression of mitochondrial ATPase  inhibitor factor 1 (ATPIF1) was increased in rodent hearts or cardiomyocytes (CMs) with pathological hypertrophy.  Upregulation of ATPIF1 in non-­cardiomyocytes has been shown to increase glycolysis, to trigger mitochondrial  hyperpolarization  and  increase  the  production  of  mitochondrial  reactive  oxygen  species  (mtROS).  In  our  preliminary  study,  ATPIF1  overexpression  also  shifted  energy  metabolism  from  mitochondrial  oxidation  to  glycolysis in CMs. Therefore, we asked whether and how ATPIF1 connects mitochondrial function and glycolysis  in the heart undergoing pathological hypertrophy. The ATPIF1 is well conserved from yeast to human, and it is  known to inhibit the reversed operation of FoF1-­ATPase in Complex V (normally functions as ATP synthase) to  hydrolyze ATP and thus maintain the proton gradient during reduced membrane potential, such as ischemia. The  consequence  of ATPIF1  upregulation  in  the  non-­ischemic  heart  is  unknown.  In  the  proposed  study,  we  will  determine the interaction of ATPIF1 with Complex V under normal and stress conditions and test the hypothesis  that  increased  ATPIF1  inhibits  ATP  synthase  and  triggers  the  metabolic  switch  to  glycolysis  via  stimulation of HIF1a signaling during pathological hypertrophy. We have generated preliminary data and  research  tools  for  the  following  three  specific  aims:  1)  To  test  the  hypothesis  that  up-­regulation  of ATPIF1  increases myocardial glycolysis through enhancing the HIF1α signaling. 2) To determine the molecular  interaction  of  ATPIF1  and  FoF1-­ATPase  and  changes  of  mitochondrial  protein  interactome  under  physiological  and  pathological  conditions  using  quantitative  Protein  Interaction  Reporter  (PIR)  technology.  3)  To  determine  the  in  vivo  role  of ATPIF1  in  the  metabolic  reprogramming  and  cardiac  response to stress.

摘要 在心力衰竭的发展过程中，心脏燃料代谢从主要的脂肪酸氧化转变为 (FAO)增加对葡萄糖的依赖，尤其是糖酵解。这种代谢重塑通常被认为是 并认为最终不适应维持心肌能量和功能。 对这种开关的原因知之甚少，但似乎与线粒体功能受损有关。 FAO的多种转录机制，如PPARa β或PGC-β 1a β的下调， 减少FAO可以通过Randle循环释放对葡萄糖利用的抑制， 因此促进心肌葡萄糖利用。然而，这一假说并不能解释为什么减少FAO导致心肌葡萄糖代谢异常， 主要是糖酵解与葡萄糖氧化解偶联，这种现象类似于瓦尔堡效应。 除了FAO减少外，线粒体功能的多个方面，特别是氧化磷酸化， 氧化应激和氧化还原平衡也在病理性肥大的心脏中改变。 提出了一个有趣的可能性，即糖酵解的增加是由线粒体功能障碍驱动的，尽管 近年来，我们发现线粒体ATP酶的表达与线粒体膜电位的变化密切相关。 抑制因子1（ATPIF 1）在啮齿动物心脏或心肌细胞（CM）病理性肥大增加。 在非心肌细胞中ATPIF 1的上调已经显示出增加糖酵解，从而触发线粒体 超极化和增加线粒体活性氧（mtROS）的产生。 初步研究表明，ATPIF 1过表达也使能量代谢从线粒体氧化转移到了 因此，我们想知道ATPIF 1是否以及如何将线粒体功能和糖酵解联系起来， ATPIF 1在从酵母到人的过程中是很保守的，它是一种蛋白质， 已知抑制复合物V中FoF 1-ATP酶的反向操作（通常作为ATP合酶起作用）， 在降低的膜电位（例如缺血）期间，质子酶水解ATP并因此维持质子梯度。 ATPIF 1在非缺血性心脏中上调的结果尚不清楚。在这项研究中，我们将 确定ATPIF 1与复合物V在正常和应激条件下的相互作用，并检验假设 增加ATPIF 1抑制ATP合酶，并通过以下途径触发代谢转换为糖酵解： 我们已经获得了初步的数据， 研究工具有以下三个具体目的：1）检验ATPIF 1的上调 通过增强HIF 1 α信号通路增加心肌糖酵解。 ATPIF 1与FoF 1-ATP酶相互作用及线粒体蛋白质相互作用组的变化 使用定量蛋白质相互作用报告物（PIR）的生理和病理条件 3）确定ATPIF 1在代谢重编程和心脏重编程中的体内作用。 对压力的反应。