Molecular therapy of replication-competent adenoviruses targeting characteristic gene mutations found in mesothelioma

针对间皮瘤中发现的特征基因突变的具有复制能力的腺病毒的分子疗法

基本信息

  • 批准号:
    21K08199
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.58万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2021-04-01 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

悪性中皮腫は予後不良で、従来の枠組みでの治療法では有効性が乏しいため、新規治療開発は喫緊の課題である。一方ゲノム解析によって、同疾患には特徴的な遺伝子変異が存在することが明らかされ、本研究ではこの変異を利用して当該治療研究を実施した。悪性中皮腫ではp53が正常型でINK4A/ARF領域の欠損しているため、p14およびp16分子発現がなく、p53経路が機能的に不活化している。そこで、増殖型でp53分子の発現を高める組換えアデノウイルス(Ad-E1B)を用いると、感染した悪性中皮腫細胞に細胞死が誘導された。このときAdの初期応答遺伝子であるE1A分子・p53分子・同分子のリン酸化発現は増強していたが、さらにp53分子のユビキチン化を担うMDM2分子の阻害剤であるnutlin-3aを併用すると、相乗的な抗腫瘍効果が得られた。併用時に上記分子の発現はさらに増加していたため、p53経路の活性化が当該相乗効果に関与していることが示唆された。そこでこれを確認するために、p53分子の発現をsi-RNAを用いてノックダウンすると、Ad-E1B単独による細胞傷害活性は維持されていたが、MDM2阻害剤併用による相乗効果は消失した。さらにp53遺伝子が変異型の細胞では、MDM2阻害剤併用による相乗効果がなかった。すなわちこのことより、p53経路の活性化がAd-E1Bによる抗腫瘍効果に寄与することが明らかになった。そこで併用効果に関与する細胞側の因子を検討するために、Adの増殖に関与する各分子を検討すると、NF1分子の発現がAd-E1Bで誘導され、さらにMDM2阻害剤との併用で増大した。このことはNF1がAdのE1A分子で誘導され、さらにp53経路の活性化によって発現上昇がみられることを示唆している。
The treatment method of sexual middle skin swelling is not good after treatment, and the treatment method of sexual middle skin swelling is not good enough. The new treatment method is not tight. The differences in the characteristics of the same disease may be identified and utilized in this study when the treatment is performed. In idiopathic mesothelioma, there is a lack of damage in the INK4A/ARF field due to the normal form of p53, the presence of p14 and p16 molecules, and the inactivation of p53 pathway functions. The expression of p53 molecule was induced by the use of Ad-E1B and the induction of cell death in infected cells. In the early stage of the reaction, the expression of E1A, p53 and p53 molecules increased, and the inhibition of MDM2 by p53 molecules increased. When used together, the discovery of the above molecules increases, and the activation of the p53 pathway is related to this effect. The expression of p53 was confirmed by the use of si-RNA and Ad-E1B alone. The p53 gene is mixed with heteromorphic cells and MDM2 inhibitors. The activation of p53 pathway in Ad-E1B and its anti-tumor effect The expression of NF1 molecule, Ad-E1B, and MDM2 inhibitor was increased by the combination of these two factors. The expression of NF1, Ad and E1A was induced and the activation of p53 pathway was increased.

项目成果

期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
An MDM2 inhibitor induces expression of NFI, a cellular factor for adenovirus replications, and augmented cytotoxic effects of adenoviruses through DNA damage pathways
MDM2 抑制剂诱导 NFI(腺病毒复制的细胞因子)的表达,并通过 DNA 损伤途径增强腺病毒的细胞毒性作用
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Masatoshi Tagawa;Thao Thi Thanh Nguyen;Takao Morinaga;Yuji Tada;Kenzo Hiroshima
  • 通讯作者:
    Kenzo Hiroshima
A drug targeting the G2/M phases enhances replications and cytotoxicity of oncolytic adenoviruses in p53-deficient cells
一种针对 G2/M 期的药物增强 p53 缺陷细胞中溶瘤腺病毒的复制和细胞毒性
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Takao Morinaga;Masatoshi Tagawa
  • 通讯作者:
    Masatoshi Tagawa
Cancer Cell-specific Transfection of hCas9 Gene Using Ad5F35 Vector
  • DOI:
    10.21873/anticanres.15164
  • 发表时间:
    2021-08-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    2
  • 作者:
    Matsunaga, Wataru;Hamada, Katsuyuki;Gotoh, Akinobu
  • 通讯作者:
    Gotoh, Akinobu
{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

田川 雅敏其他文献

ヘルペスウイルスチミジンキナーゼを用いた癌自殺遺伝子治療を最適化する腫瘍融解ウイルスの開発
使用疱疹病毒胸苷激酶开发溶瘤病毒以优化癌症自杀基因治疗
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    久保 秀司;木村 美智;玉本 敦子;山野 智基;玉置 知子;笠原 典之;田川 雅敏;久保秀司
  • 通讯作者:
    久保秀司
悪性中皮腫におけるペメトレキセド耐性はAMPKの活性化が関与する
恶性间皮瘤中的培美曲塞耐药涉及 AMPK 的激活
  • DOI:
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    鐘 博雅;関根 郁夫;滝口 裕一;グエン・タオ ;盛永 敬郎;多田 裕司;山口 直人;田川 雅敏
  • 通讯作者:
    田川 雅敏
神経芽腫スフェア特異的に発現する転写因子CDX1は細胞の幹細胞性を制御する
CDX1 是一种在神经母细胞瘤球体中特异性表达的转录因子,控制细胞干性
  • DOI:
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    竹信 尚典;下里 修;藤村 雄一;秋田 直洋;山口 陽子;力石 浩志;池田 英里子;田川 雅敏;中川原 章;古関 明彦;上條 岳彦
  • 通讯作者:
    上條 岳彦

田川 雅敏的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('田川 雅敏', 18)}}的其他基金

改変型細胞融解性ウイルスを搭載する間葉系幹細胞を用いた難治性消化器癌の治療
使用携带修饰的溶细胞病毒的间充质干细胞治疗难治性胃肠癌
  • 批准号:
    18591493
  • 财政年份:
    2006
  • 资助金额:
    $ 2.58万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
遺伝子導入によって活性化された樹状細胞による抗原提示能の強化に基づいた抗腫瘍効果
基于基因转移激活树突状细胞增强抗原呈递能力的抗肿瘤作用
  • 批准号:
    12217161
  • 财政年份:
    2000
  • 资助金额:
    $ 2.58万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
腫瘍で高発現を示す遺伝子のプロモーター領域を応用した自殺遺伝子治療
使用在肿瘤中高表达的基因的启动子区域进行自杀基因治疗
  • 批准号:
    11140281
  • 财政年份:
    1999
  • 资助金额:
    $ 2.58万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
腫瘍において高発現をみる遺伝子のプロモーターを用いた自殺遺伝子治療の基礎的検討
使用肿瘤中高表达基因的启动子进行自杀基因治疗的基础研究
  • 批准号:
    10153269
  • 财政年份:
    1998
  • 资助金额:
    $ 2.58万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
SCIDマウスを用いたサイトカイン遺伝子治療のin vivoモデルの確立
SCID小鼠细胞因子基因治疗体内模型的建立
  • 批准号:
    08266213
  • 财政年份:
    1996
  • 资助金额:
    $ 2.58万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
SCIDマウスを用いたサイトカイン遺伝子治療のin vivoモデルの確立
SCID小鼠细胞因子基因治疗体内模型的建立
  • 批准号:
    08266213
  • 财政年份:
    1996
  • 资助金额:
    $ 2.58万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
ヒト腫瘍細胞・TILを用いたサイトカイン遺伝子治療のin vivoモデルの確立
利用人肿瘤细胞/TIL建立细胞因子基因治疗的体内模型
  • 批准号:
    07274212
  • 财政年份:
    1995
  • 资助金额:
    $ 2.58万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
発現型ベクターを利用したヘルパーT細胞表面抗原の遺伝子クローニング
使用表达载体克隆辅助 T 细胞表面抗原的基因
  • 批准号:
    01770304
  • 财政年份:
    1989
  • 资助金额:
    $ 2.58万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)

相似海外基金

Novel regulation of the p53 pathway through lipid metabolism and signalling
通过脂质代谢和信号传导对 p53 通路的新调控
  • 批准号:
    MR/X019071/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 2.58万
  • 项目类别:
    Research Grant
多段階発がんにおけるWntシグナルからp53経路へのクロストークの解明と治療応用
阐明多步致癌和治疗应用中 Wnt 信号与 p53 通路的串扰
  • 批准号:
    23K06605
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 2.58万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Role of PADI4 as a key epigenetic regulator of the p53 pathway and tumor suppression
PADI4 作为 p53 通路和肿瘤抑制的关键表观遗传调节因子的作用
  • 批准号:
    10603437
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 2.58万
  • 项目类别:
Establishment of a novel treatment for uveal melanoma based on p53 pathway activation
基于p53通路激活的葡萄膜黑色素瘤新疗法的建立
  • 批准号:
    21K16867
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 2.58万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
p53 pathway and its potential targeted therapeutic approach
p53通路及其潜在的靶向治疗方法
  • 批准号:
    19K07645
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 2.58万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Role of the AMPK-MDMX-p53 pathway in cancer
AMPK-MDMX-p53 通路在癌症中的作用
  • 批准号:
    9753938
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 2.58万
  • 项目类别:
A research for gastrointestinal cancer treatment targeting EGFR-p53 pathway
靶向EGFR-p53通路的胃肠癌治疗研究
  • 批准号:
    18K07288
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 2.58万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Understanding and ameliorating ageing through the characterization of modulators of the p53 pathway
通过 p53 通路调节剂的表征了解和改善衰老
  • 批准号:
    1939246
  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
    $ 2.58万
  • 项目类别:
    Studentship
Finding specific treatments for cancer patients with mutations in the ribosome production/p53 pathway
寻找针对核糖体生成/p53 通路突变的癌症患者的具体治疗方法
  • 批准号:
    1960427
  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
    $ 2.58万
  • 项目类别:
    Studentship
Investigating long noncoding RNAs as regulators of the p53 pathway functions.
研究长非编码 RNA 作为 p53 通路功能的调节因子。
  • 批准号:
    9975189
  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
    $ 2.58万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了