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Molecular therapy of replication-competent adenoviruses targeting characteristic gene mutations found in mesothelioma

针对间皮瘤中发现的特征基因突变的具有复制能力的腺病毒的分子疗法

基本信息

批准号：
21K08199
负责人：
田川雅敏
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

悪性中皮腫は予後不良で、従来の枠組みでの治療法では有効性が乏しいため、新規治療開発は喫緊の課題である。一方ゲノム解析によって、同疾患には特徴的な遺伝子変異が存在することが明らかされ、本研究ではこの変異を利用して当該治療研究を実施した。悪性中皮腫ではp53が正常型でINK4A/ARF領域の欠損しているため、p14およびp16分子発現がなく、p53経路が機能的に不活化している。そこで、増殖型でp53分子の発現を高める組換えアデノウイルス（Ad-E1B）を用いると、感染した悪性中皮腫細胞に細胞死が誘導された。このときAdの初期応答遺伝子であるE1A分子・p53分子・同分子のリン酸化発現は増強していたが、さらにp53分子のユビキチン化を担うMDM2分子の阻害剤であるnutlin-3aを併用すると、相乗的な抗腫瘍効果が得られた。併用時に上記分子の発現はさらに増加していたため、p53経路の活性化が当該相乗効果に関与していることが示唆された。そこでこれを確認するために、p53分子の発現をsi-RNAを用いてノックダウンすると、Ad-E1B単独による細胞傷害活性は維持されていたが、MDM2阻害剤併用による相乗効果は消失した。さらにp53遺伝子が変異型の細胞では、MDM2阻害剤併用による相乗効果がなかった。すなわちこのことより、p53経路の活性化がAd-E1Bによる抗腫瘍効果に寄与することが明らかになった。そこで併用効果に関与する細胞側の因子を検討するために、Adの増殖に関与する各分子を検討すると、NF1分子の発現がAd-E1Bで誘導され、さらにMDM2阻害剤との併用で増大した。このことはNF1がAdのE1A分子で誘導され、さらにp53経路の活性化によって発現上昇がみられることを示唆している。

Sexual mesoderma is not good in the future, and the treatment group has some symptoms of sexual fatigue, and the new rules and regulations are used to solve the problems. On one side, there is an analysis of the disease, and there is a problem in the treatment of the disease. In this study, we use the treatment to study the disease. In the normal type of INK4A/ARF, there is no expression of p53 in the field of sexual mesothelium, p14, p16, and p53 pathways. Tumor, gonadal p53 molecular markers showed that Ad-E1B was used to induce cell death in infected mesodermis. In the early stage of Ad, we should respond to the molecular acidification of E1A molecule p53 molecule, which makes it possible to prevent the damage of MDM2 molecule, to prevent the damage of p53 molecule, and to prevent the damage of MDM2 molecule. It is necessary to use the time-consuming molecular to detect the activation of the p53 pathway and the activation of the p53 pathway. In this study, we confirmed that the molecular weight of si-RNA was significantly higher than that of the control group (P < 0.05), and that the molecular weight of p53 molecule (p53) was higher than that of the control group (P < 0.05). The results showed that the cell damage activity was maintained by Ad-E1B alone, and the inhibition effect of MDM2 was detected by PCR. The expression of p53 gene was not detected by MDM2, and the results were confirmed by the use of p53 gene. Please tell me that the Ad-E1B is active, the anti-virus is active, and the results are sent to you. The results show that the molecular weight of Ad is different from that of each molecule, that is, the molecular structure of Ad-E1B, the molecular weight of MDM2, the molecular weight of MDM2, the molecular weight of DNA, the molecular weight of DNA and the molecular weight of DNA. The NF1, Ad, E1A molecular leadership, p53 pathway, activation, activation and activation.