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Molecular therapy of replication-competent adenoviruses targeting characteristic gene mutations found in mesothelioma

针对间皮瘤中发现的特征基因突变的具有复制能力的腺病毒的分子疗法

基本信息

批准号：
21K08199
负责人：
田川雅敏
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

悪性中皮腫は予後不良で、従来の枠組みでの治療法では有効性が乏しいため、新規治療開発は喫緊の課題である。一方ゲノム解析によって、同疾患には特徴的な遺伝子変異が存在することが明らかされ、本研究ではこの変異を利用して当該治療研究を実施した。悪性中皮腫ではp53が正常型でINK4A/ARF領域の欠損しているため、p14およびp16分子発現がなく、p53経路が機能的に不活化している。そこで、増殖型でp53分子の発現を高める組換えアデノウイルス（Ad-E1B）を用いると、感染した悪性中皮腫細胞に細胞死が誘導された。このときAdの初期応答遺伝子であるE1A分子・p53分子・同分子のリン酸化発現は増強していたが、さらにp53分子のユビキチン化を担うMDM2分子の阻害剤であるnutlin-3aを併用すると、相乗的な抗腫瘍効果が得られた。併用時に上記分子の発現はさらに増加していたため、p53経路の活性化が当該相乗効果に関与していることが示唆された。そこでこれを確認するために、p53分子の発現をsi-RNAを用いてノックダウンすると、Ad-E1B単独による細胞傷害活性は維持されていたが、MDM2阻害剤併用による相乗効果は消失した。さらにp53遺伝子が変異型の細胞では、MDM2阻害剤併用による相乗効果がなかった。すなわちこのことより、p53経路の活性化がAd-E1Bによる抗腫瘍効果に寄与することが明らかになった。そこで併用効果に関与する細胞側の因子を検討するために、Adの増殖に関与する各分子を検討すると、NF1分子の発現がAd-E1Bで誘導され、さらにMDM2阻害剤との併用で増大した。このことはNF1がAdのE1A分子で誘導され、さらにp53経路の活性化によって発現上昇がみられることを示唆している。

The treatment method of sexual middle skin swelling is not good after treatment, and the treatment method of sexual middle skin swelling is not good enough. The new treatment method is not tight. The differences in the characteristics of the same disease may be identified and utilized in this study when the treatment is performed. In idiopathic mesothelioma, there is a lack of damage in the INK4A/ARF field due to the normal form of p53, the presence of p14 and p16 molecules, and the inactivation of p53 pathway functions. The expression of p53 molecule was induced by the use of Ad-E1B and the induction of cell death in infected cells. In the early stage of the reaction, the expression of E1A, p53 and p53 molecules increased, and the inhibition of MDM2 by p53 molecules increased. When used together, the discovery of the above molecules increases, and the activation of the p53 pathway is related to this effect. The expression of p53 was confirmed by the use of si-RNA and Ad-E1B alone. The p53 gene is mixed with heteromorphic cells and MDM2 inhibitors. The activation of p53 pathway in Ad-E1B and its anti-tumor effect The expression of NF1 molecule, Ad-E1B, and MDM2 inhibitor was increased by the combination of these two factors. The expression of NF1, Ad and E1A was induced and the activation of p53 pathway was increased.