Phase 1/2 Trial of Indomethacin in Chronic Pancreatitis (The PAIR Trial)

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT    Chronic pancreatitis (CP) is a disabling, chronic fibro-­inflammatory disease that impairs quality of life due to  chronic pain and complications of pancreatic insufficiency. There is currently no effective, disease-­modifying  medical therapy for CP. The cyclooxygenase-­2 enzyme (COX-­2) is overexpressed in the pancreas of humans  with CP, and is a promising therapeutic target. COX-­2 produces prostaglandin E2 (PGE2), a potent mediator  of  pancreatic  chronic  inflammation  and  stellate  cell  activity.  Pancreas  juice  (PJ)  PGE2  concentrations  are  elevated  in  patients  with  CP  compared  to  normal  volunteers.  Animal  studies  suggest  that  chronic  COX-­2  inhibition lessens the histologic severity of experimentally induced CP. A single dose of rectal indomethacin  (a COX-­2 inhibitor) prevents acute post-­ERCP pancreatitis (PEP), implying that COX-­2 inhibition can prevent  pancreatic  inflammation  in  humans.  Indomethacin  (IN)  is  potentially  suitable  for  use  in  CP,  however  the  pharmacodynamics of this drug in human pancreas is poorly studied. There are no data regarding the IN dose  required for steady-­state inhibition of human pancreatic COX-­2 activity. Pancreas juice (PJ) can be collected  during  GI endoscopy  and assayed for  PGE2, providing a  safe and  minimally  invasive  method of assessing  pancreatic  COX-­2  activity.  The  objectives  of  this  study  are:  1)  to  assess  the  physiologic  effect  of  orally  administered IN on pancreatic juice PGE2 concentrations, 2) to correlate drug-­induced changes in pancreatic  juice  PGE2  levels  with  changes  in  salivary  and  blood  PGE2  levels,  blood  IN  levels,  and  changes  in  patient-­ reported pain outcome (PRO) and quality of life (QOL), and 3) to establish a basis for subsequent multicenter  clinical trials of chronic COX-­2 inhibition in CP.  To accomplish these objectives a pilot blinded, randomized clinical trial will be performed enrolling 32 patients  with CP, who will be randomized to receive 28 days of a standard dose of oral IN (50 mg BID) (16 subjects)  vs. placebo (16 subjects).  PJ PGE2 concentrations will be measured at baseline and after 28 days of study  drug administration.  Pain and QOL will also be assessed at baseline and day 28 using the Brief Pain Inventory  (BPI) and PROMIS-­10 questionnaires as well as daily pain and medication diaries. Blood and salivary PGE2  levels  and  blood  IN  levels  will  also  be  measured  and  correlated  to  PJ  PGE2  concentrations.  Results  of  this  trial  will  inform  the  design  of  subsequent  studies of  longer-­term, daily  NSAID  administration  to  patients  with  CP,  and  determine  whether changes  in  salivary and/or  blood  PGE2  levels are adequate for  monitoring  the  effect  of  IN  on pancreatic  COX-­2 activity.  Identification of  a  disease-­modifying  medical  treatment  for  CP  will  be a major clinical advance impacting the health of persons who suffer from this disabling chronic illness.