Phase 1/2 Trial of Indomethacin in Chronic Pancreatitis (The PAIR Trial)

项目总结/摘要 慢性胰腺炎（CP）是一种致残性慢性胰腺炎性疾病，由于 慢性疼痛和胰腺功能不全的并发症。目前还没有有效的， CP的药物治疗环氧合酶-β 2（考克斯-β 2）在人胰腺中过表达 患有CP，并且是一个有前途的治疗靶点。考克斯-2产生前列腺素E2（PGE 2），一种有效的介质 胰腺慢性炎症和星状细胞活性的影响。 胰液（PJ）PGE 2浓度为 与正常志愿者相比，CP患者的血糖升高。 动物研究表明，慢性考克斯-β 2 抑制减轻了实验诱导的CP的组织学严重性。单剂量的直肠消炎痛 （一种考克斯-COX 2抑制剂）预防急性ERCP术后胰腺炎（PEP），这意味着考克斯-COX 2抑制剂可以预防 胰腺炎 吲哚美辛（IN）可能适用于CP，然而， 该药物在人胰腺中的药效学研究很少。没有关于IN剂量的数据 人胰腺考克斯-β 2活性的稳态抑制所需要的。可收集胰液（PJ） 在胃肠道内窥镜检查和测定PGE 2，提供了一种安全和微创的方法， 胰腺考克斯-β 2活性。 本研究的目的是：1）评估口服的生理效应 IN给药对胰液PGE 2浓度的影响，2）将药物诱导的胰腺炎变化与 唾液和血液中PGE 2水平的变化，血液中IN水平的变化， 报告疼痛结局（PRO）和生活质量（QOL），3）为后续多中心研究奠定基础 慢性考克斯-COX 2抑制在CP中的临床试验。 为了实现这些目标，将进行一项试点设盲、随机临床试验，招募32名患者 CP患者，将随机接受28天标准剂量口服IN（50 mg BID）（16例受试者） vs.安慰剂组（16例受试者）。 将在基线和研究28天后测量PJ PGE 2浓度 药品监督管理总局. 还将在基线和第28天使用简明疼痛量表评估疼痛和QOL (BPI)和PROMIS-10问卷以及每日疼痛和药物日记。血液和唾液PGE 2 还将测量血浆IN水平和血液IN水平并将其与PJ PGE 2浓度相关联。 成果 这项试验将为后续的长期、每日NSAID给药研究的设计提供信息， CP，并确定唾液和/或血液PGE 2水平的变化是否足以监测 IN对胰腺考克斯-β 2活性影响。 确定一种疾病-改变CP的药物治疗将 这是一个重大的临床进步，影响到患有这种致残性慢性疾病的人的健康。

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT    Chronic pancreatitis (CP) is a disabling, chronic fibro-­inflammatory disease that impairs quality of life due to  chronic pain and complications of pancreatic insufficiency. There is currently no effective, disease-­modifying  medical therapy for CP. The cyclooxygenase-­2 enzyme (COX-­2) is overexpressed in the pancreas of humans  with CP, and is a promising therapeutic target. COX-­2 produces prostaglandin E2 (PGE2), a potent mediator  of  pancreatic  chronic  inflammation  and  stellate  cell  activity.  Pancreas  juice  (PJ)  PGE2  concentrations  are  elevated  in  patients  with  CP  compared  to  normal  volunteers.  Animal  studies  suggest  that  chronic  COX-­2  inhibition lessens the histologic severity of experimentally induced CP. A single dose of rectal indomethacin  (a COX-­2 inhibitor) prevents acute post-­ERCP pancreatitis (PEP), implying that COX-­2 inhibition can prevent  pancreatic  inflammation  in  humans.  Indomethacin  (IN)  is  potentially  suitable  for  use  in  CP,  however  the  pharmacodynamics of this drug in human pancreas is poorly studied. There are no data regarding the IN dose  required for steady-­state inhibition of human pancreatic COX-­2 activity. Pancreas juice (PJ) can be collected  during  GI endoscopy  and assayed for  PGE2, providing a  safe and  minimally  invasive  method of assessing  pancreatic  COX-­2  activity.  The  objectives  of  this  study  are:  1)  to  assess  the  physiologic  effect  of  orally  administered IN on pancreatic juice PGE2 concentrations, 2) to correlate drug-­induced changes in pancreatic  juice  PGE2  levels  with  changes  in  salivary  and  blood  PGE2  levels,  blood  IN  levels,  and  changes  in  patient-­ reported pain outcome (PRO) and quality of life (QOL), and 3) to establish a basis for subsequent multicenter  clinical trials of chronic COX-­2 inhibition in CP.  To accomplish these objectives a pilot blinded, randomized clinical trial will be performed enrolling 32 patients  with CP, who will be randomized to receive 28 days of a standard dose of oral IN (50 mg BID) (16 subjects)  vs. placebo (16 subjects).  PJ PGE2 concentrations will be measured at baseline and after 28 days of study  drug administration.  Pain and QOL will also be assessed at baseline and day 28 using the Brief Pain Inventory  (BPI) and PROMIS-­10 questionnaires as well as daily pain and medication diaries. Blood and salivary PGE2  levels  and  blood  IN  levels  will  also  be  measured  and  correlated  to  PJ  PGE2  concentrations.  Results  of  this  trial  will  inform  the  design  of  subsequent  studies of  longer-­term, daily  NSAID  administration  to  patients  with  CP,  and  determine  whether changes  in  salivary and/or  blood  PGE2  levels are adequate for  monitoring  the  effect  of  IN  on pancreatic  COX-­2 activity.  Identification of  a  disease-­modifying  medical  treatment  for  CP  will  be a major clinical advance impacting the health of persons who suffer from this disabling chronic illness.