YAP/TAZ-mediated Mechanotransduction in Pulmonary Hypertension Pathogenesis

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY  Pulmonary  hypertension (PH) is characterized by progressive pulmonary vascular remodeling that leads  to  exertional  dyspnea,  severe  hypoxemia,  and  ultimately  to  right  heart  failure  and  death. For  patients  with  PH  and  significant  remodeling,  treatment  options  are  limited  and  new  therapies  urgently  needed.  This  proposal  examines  a  novel  mechanobiological  feedback  mechanism  involving  signaling  by  YAP  (Yes-­associated  protein) and TAZ (transcriptional co-­activator with PDZ-­binding motif) that may be critical in PH development.   Pulmonary  artery  (PA)  stiffness  causes  right  ventricular  stress  and  is  associated  with  increased  PH  mortality. Utilizing atomic force microscopy on PH lung slices, Dr. Dieffenbach has demonstrated increased PA  stiffness at the cellular level in human PH and early local arterial stiffening in rodent PH models. Furthermore,  increased  matrix  stiffness  drives  remodeling  phenotypes  in  pulmonary  artery  smooth  muscle  cells  and  endothelial  cells,  indicating  that  PA  stiffness  itself  can  fundamentally  bias  cells  towards  pathologic  behaviors.  Dr.  Dieffenbach  has  recently  found  that  stiffness-­dependent  phenotypes  require  signaling  by  YAP  and  TAZ,  transcriptional  modifiers  activated  by  mechanical  stress.  These  data  led  to  the  hypothesis  that  YAP  and  TAZ  are key sensors of the PA local mechanical microenvironment and drivers of pathologic arterial remodeling.  This  investigation  focuses  on  the  scope  and  mechanism  of  microenvironment-­driven  YAP/TAZ  activation,  and furthermore whether YAP/TAZ inhibition can arrest or reverse vascular remodeling in vivo. In the first aim,  Dr.  Dieffenbach  will  use  cutting-­edge  bioengineering  techniques  to  investigate  microenvironment-­driven  remodeling  phenotypes  and  their  dependence  on  intact  YAP/TAZ  signaling.  In  the  second  aim,  he  will  study  specific  downstream  mechanisms  that  mediate  the  pro-­remodeling  effects  of  YAP/TAZ  mechanoactivation.  Finally, in the third aim, he will determine the impact of inhibiting YAP/TAZ activity in vivo in rodent PH models.   This  research  will  be  performed  at  Brigham  and  Women’s  Hospital,  a  core  teaching  hospital  of  Harvard  Medical School, and at the Harvard School of Public Health. Dr. Dieffenbach will work under the mentorship of  Dr. Fredenburgh, an expert in pulmonary vascular biology and pulmonary disease modeling, and Dr. Fredberg,  an  expert  in  bioengineering,  cellular  dynamics,  and  mechanobiology.  With  the  guidance  of  his  mentors  and  scientific advisory committee, Dr. Dieffenbach has developed a comprehensive five-­year training program that  includes  mentored  research,  didactic  coursework,  seminars,  presentations  at  scientific  meetings,  manuscript  preparation, and future grant planning. Dr. Dieffenbach is dedicated to a career in academic medicine, with the  long-­term goal of becoming a clinician-­scientist studying lung diseases driven by alterations in the mechanical  microenvironment.  The  research  and  career  development  outlined  in  this  award  will  allow  Dr.  Dieffenbach  to  develop the skills needed to launch an independent career in the mechanobiology of pulmonary disease.