Branched chain amino acids in heart failure

支链氨基酸在心力衰竭中的作用

• 批准号: 9977599
• 负责人: Zoltan P Arany
• 金额: $ 58.13万
• 依托单位: UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9977599
• 关键词: ACTA1 gene; Address; Animal Model; Branched-Chain Amino Acids; Cardiac; Catabolism; Cause of Death; Cell Culture Techniques; Cells; Complex; Consumption; Coronary; Data; Disease; Electrophysiology (science); Evaluation; Genes; Genetic; Health; Heart; Heart Injuries; Heart failure; Hospitalization; Human; In Situ; Injury; Intervention; Investigation; Lead; Left Ventricular Ejection Fraction; Light; LoxP-flanked allele; Malignant Neoplasms; Maps; Measures; Mediating; Metabolic; Metabolism; Modeling; Mus; Muscle; Myocardium; Pathway interactions; Patients; Pharmacology; Phosphotransferases; Plasma; Play; Role; Secondary to; Skeletal Muscle; Slice; Testing; Therapeutic; Tissues; Tracer; Whole Organism; Work; adverse outcome; cardiogenesis; experimental study; genetic manipulation; heart function; hemodynamics; improved; mortality; mouse model; novel; novel therapeutics; oxidation; preservation; response

SUMMARY  Heart failure (HF) is a leading cause of death worldwide, and the leading cause of hospital admissions in patients  over 65 in the US. The five-­year mortality rate for patients with HF remains ~50%. Neurohormonal blockade has  been the mainstay of HF management for decades, but the limits of its benefits have likely been reached. Novel  therapies,  addressing  novel  pathways,  are  direly  needed.  Mounting  evidence  indicates  that  the  failing  heart  is  an  “engine out  of  fuel”  that  fails  to use fuel  appropriately to  satisfy  its  metabolic  demands.  Understanding  how  the heart handles various fuels during health and disease, and finding ways to modulate these pathways, thus  holds  great  promise  as  novel  therapies,  orthologous  to  current  neurohormonal  blockade.  We  focus  here  on  branched chain amino acids (BCAAs). Plasma BCAA levels have been noted for decades to be elevated in heart  failure, and often to predict adverse outcomes. The expression of BCAA catabolic genes is the most significantly  suppressed signature in human failing hearts. Despite these observations, however, the role of BCAAs in heart  failure  remains  poorly  understood,  and  the  therapeutic  opportunities  consequently  remain  ill-­defined.  For  example, the extent to which BCAA consumption by the heart is required for normal or injured cardiac function  is unknown. Similarly unknown is the role of BCAA catabolism in other tissues, in particular the skeletal muscle,  which  we  have  shown  carries  out  the  lion’s  share  of  BCAA  catabolism  in  the  whole  organism.  Finally,  comprehensive  quantification  of  BCAA  (and  other  metabolite)  consumption  in  human  hearts,  in  situ,  in  both  failing  and  nonfailing  conditions,  has  never  been  done.  To  address  these  questions,  we  will  use  here  novel  genetic  murine  models;;  murine  models  of  various  types  of  heart  failure;;  and  investigations  with  human  cells,  tissue, and plasma, to investigate in depth the role of BCAAs in heart failure. These highly focused studies will  elucidate the role of BCAA catabolism in cardiac function, with a strong focus on human studies.

总结