Branched chain amino acids in heart failure

支链氨基酸在心力衰竭中的作用

• 批准号: 10599927
• 负责人: Zoltan P Arany
• 金额: $ 58.31万
• 依托单位: UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10599927
• 关键词: ACTA1 gene; Address; Branched-Chain Amino Acids; Cardiac; Catabolism; Cause of Death; Cell Culture Techniques; Cells; Complex; Consumption; Coronary; Data; Development; Disease; Electrophysiology (science); Evaluation; Genes; Genetic; Health; Heart; Heart Injuries; Heart failure; Hospitalization; Human; In Situ; Injury; Intervention; Investigation; Ischemia; Left Ventricular Ejection Fraction; Light; LoxP-flanked allele; Malignant Neoplasms; Maps; Measures; Mediating; Metabolic; Metabolism; Modeling; Mus; Muscle; Myocardium; Pathway interactions; Patients; Phosphotransferases; Plasma; Play; Role; Secondary to; Skeletal Muscle; Slice; Testing; Therapeutic; Tissues; Tracer; Whole Organism; Work; adverse outcome; experimental study; genetic manipulation; heart function; hemodynamics; improved; model organism; mortality; mouse model; novel; novel therapeutics; oxidation; pharmacologic; preservation; response

SUMMARY  Heart failure (HF) is a leading cause of death worldwide, and the leading cause of hospital admissions in patients  over 65 in the US. The five-­year mortality rate for patients with HF remains ~50%. Neurohormonal blockade has  been the mainstay of HF management for decades, but the limits of its benefits have likely been reached. Novel  therapies,  addressing  novel  pathways,  are  direly  needed.  Mounting  evidence  indicates  that  the  failing  heart  is  an  “engine out  of  fuel”  that  fails  to use fuel  appropriately to  satisfy  its  metabolic  demands.  Understanding  how  the heart handles various fuels during health and disease, and finding ways to modulate these pathways, thus  holds  great  promise  as  novel  therapies,  orthologous  to  current  neurohormonal  blockade.  We  focus  here  on  branched chain amino acids (BCAAs). Plasma BCAA levels have been noted for decades to be elevated in heart  failure, and often to predict adverse outcomes. The expression of BCAA catabolic genes is the most significantly  suppressed signature in human failing hearts. Despite these observations, however, the role of BCAAs in heart  failure  remains  poorly  understood,  and  the  therapeutic  opportunities  consequently  remain  ill-­defined.  For  example, the extent to which BCAA consumption by the heart is required for normal or injured cardiac function  is unknown. Similarly unknown is the role of BCAA catabolism in other tissues, in particular the skeletal muscle,  which  we  have  shown  carries  out  the  lion’s  share  of  BCAA  catabolism  in  the  whole  organism.  Finally,  comprehensive  quantification  of  BCAA  (and  other  metabolite)  consumption  in  human  hearts,  in  situ,  in  both  failing  and  nonfailing  conditions,  has  never  been  done.  To  address  these  questions,  we  will  use  here  novel  genetic  murine  models;;  murine  models  of  various  types  of  heart  failure;;  and  investigations  with  human  cells,  tissue, and plasma, to investigate in depth the role of BCAAs in heart failure. These highly focused studies will  elucidate the role of BCAA catabolism in cardiac function, with a strong focus on human studies.

总结 心力衰竭（HF）是全球死亡的主要原因，也是患者住院的主要原因 在美国，65岁以上的人死亡。HF患者的5年死亡率仍为~ 50%。神经激素阻滞剂 几十年来，它一直是HF管理的支柱，但其益处可能已经达到极限。 迫切需要新的治疗途径。越来越多的证据表明，衰竭的心脏 一个“发动机的燃料”，未能适当地使用燃料，以满足其代谢的需求。了解如何 心脏在健康和疾病期间处理各种燃料，并找到调节这些途径的方法， 作为一种新的治疗方法，具有很大的前景，可以替代目前的神经激素阻滞。我们在这里关注 支链氨基酸（BCAA）。几十年来，血浆BCAA水平已被注意到在心脏中升高， BCAA分解代谢基因的表达是最显著的， 然而，尽管有这些观察结果，BCAAs在心脏衰竭中的作用仍然存在。 失败仍然知之甚少，因此治疗机会仍然不明确。 例如，心脏消耗BCAA的程度是正常或受损的心脏功能所需的 同样未知的是支链氨基酸催化剂在其他组织中的作用，特别是骨骼肌， 我们已经证明，它在整个生物体中承担了最大份额的BCAA催化剂。最后， 全面量化人体心脏中BCAA（和其他代谢物）的原位消耗量，无论是在 失败和非失败的条件，从来没有做过。为了解决这些问题，我们将在这里使用新的 遗传鼠模型;各种类型心力衰竭的非特异性鼠模型;使用人细胞的研究和调查， 组织和血浆，深入研究支链氨基酸在心力衰竭中的作用。这些高度集中的研究将 阐明BCAA催化剂在心脏功能中的作用，重点关注人类研究。

项目成果

The newborn heart GLAdly benefits from maternal milk.

新生儿心脏很高兴地受益于母乳。

• DOI: 10.20517/jca.2023.25
• 发表时间: 2023
• 期刊: The journal of cardiovascular aging
• 作者: Bowman,CaitlynE;Arany,Zoltan
• 通讯作者: Arany,Zoltan

Integrated landscape of cardiac metabolism in end-stage human nonischemic dilated cardiomyopathy.

• DOI: 10.1038/s44161-022-00117-6
• 发表时间: 2022-09
• 期刊: NATURE CARDIOVASCULAR RESEARCH
• 作者: Flam, Emily;Jang, Cholsoon;Murashige, Danielle;Yang, Yifan;Morley, Michael P;Jung, Sunhee;Kantner, Daniel S;Pepper, Hannah;Bedi, Kenneth C Jr;Brandimarto, Jeff;Prosser, Benjamin L;Cappola, Thomas;Snyder, Nathaniel W;Rabinowitz, Joshua D;Margulies, Kenneth B;Arany, Zolt
• 通讯作者: Arany, Zolt