Transcriptional control by the epigenetic reader ENL in human cancer

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT  An emerging hallmark of cancer is epigenetic alteration, which often results directly from somatic mutations of  genes  encoding  chromatin  factors  or  secondarily  from  hyperactive  signal  transduction  or  metabolic  changes.  These epigenetic changes in turn render cancer cells highly reliant on the chromatin machinery to maintain the  malignant  state,  thus  creating  opportunities  for  therapeutic  intervention  by  targeting  chromatin.  Histone  post-­ translational modifications (PTMs) carry an epigenetic layer of message that can be recognized and decoded by  dedicated  protein  “readers”  to  regulate  fundamental  DNA-­templated  processes.  Therefore,  these  recognition  events constitute key mechanisms underlying transcriptional control in cancer. We recently discovered that ENL,  a YEATS domain-­containing protein, acts as a novel reader for histone acetylation to regulate oncogenic gene  expression  and  is  essential  for  the  maintenance  of  a  wide  range  of  aggressive  leukemia.  Structural  study  revealed  an  acetyl-­lysine  binding  pocket  in  the  ENL  YEATS  domain  that  is  amenable  for  drug  targeting.  Furthermore, recurrent mutations in the ENL YEATS domain were recently reported in Wilms tumor, the most  common  kidney  tumor  in  children  and  associated  with  poor  outcome,  indicating  a  broad  and  important  role  of  ENL  in  cancer.  The  goal  of  this  project  is  to  fully  elucidate  the  mechanisms  by  which  ENL  and  its  tumor-­ associated mutations establish and/or maintain the malignant state in cancer. During the mentored phase of the  award, the PI will apply innovative approaches to identify the combinatory histone codes and DNA-­binding factors  that  determine  the  gene-­specific  targeting  of  ENL  (Aim  1).  The  PI  will  also  identify  and  characterize  effector  proteins that mediate the gene regulatory function of ENL in leukemia (Aim 2). During the independent phase,  the PI proposes to study the roles of tumor-­associated ENL YEATS mutations by testing the hypothesis that the  mutations confer gain of function in chromatin targeting and transcriptional control to drive the development of  Wilms  tumors  (Aim  3).  Together,  results  from  these  studies  will  provide  novel  insights  into  epigenetic  reader-­ mediated processes in cancer and advance the exploration of new therapeutic avenues for the associated cancer.  Under  the  guidance  of  an  exceptional  team  of  mentors,  the  PI  will  acquire  new  training  in  chromatin  chemical  biology, computational epigenomics, and transcription regulation, which will critically contribute to the PI’s career  development  and  put  her  in  a  unique  position  to  apply  integrated  approaches  to  reveal  new  insights  into  the  epigenetic control in cancer. The Rockefeller University and its neighboring institutions provide an outstanding  environment for the PI to carry out the proposed study and to enhance her professional development. The award  will serve as an ideal stepping stone for the PI to transition into an independence faculty position and to obtain  long-­term success in the field of cancer epigenetics.