Structural Dynamics of Multi-drug Transporters

多药物转运蛋白的结构动力学

基本信息

  • 批准号:
    10378689
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 23.58万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2006-03-01 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Bacterial homeostasis and survival is critically dependent on defense mechanisms that modify, deactivate, or extrude cytotoxic molecules such as antiseptics and antibiotics, which passively cross the membrane down their concentration gradients. One ubiquitous and highly conserved mechanism entails the expression of polyspecific membrane transporters, referred to as multidrug (MDR) transporters, which harness the Gibbs energy stored in ion electrochemical gradients to power the uphill vectorial clearance of a broad spectrum of cytotoxic molecules. Energy-coupled isomerization of the transporter between multiple intermediates enables alternating access of the substrate binding site from one side of the membrane to the other. Defining the structural elements mediating alternating access and decoding the mechanism of energy conversion in a lipid bilayer-like environment are exciting frontiers in the field and critical for defining transport mechanisms. This proposal will continue support of a productive research program focused on addressing these questions for two families of ion-coupled MDR transporters that have been implicated in clinical drug resistance. Our approach capitalizes on the tool kit of EPR spectroscopy in the context of high resolution structures, is informed by functional studies, and is contextualized through collaborative molecular modeling efforts. Aim 1 seeks to elucidate principles of ion-substrate coupling, identify residues critical for ion and substrate binding, and reveal how specific transporter-lipids interactions shape the energy landscape of conformational changes in two archetypes of the Multidrug and Toxin Extrusion (MATE) family of multidrug transporters. Aim 2 seeks to identify conserved elements of alternating access and ion-substrate coupling for the major facilitator (MFS) family of MDR transporters. We will test a detailed mechanism of ligand-dependent conformational changes, developed in the previous funding period, that integrate ion coupling with specific lipid interactions in the context of a well-established transport model. Together, the two aims will illuminate mechanistic principles for families of transporters implicated in the phenomenon of drug resistance and basic bacterial defense strategies.
细菌的体内平衡和存活严重依赖于防御机制, 灭活或挤出细胞毒性分子,如防腐剂和抗生素, 沿着浓度梯度穿过膜。一种普遍存在且高度保守的 这种机制需要表达多特异性膜转运蛋白,称为多药转运蛋白。 (MDR)转运蛋白,利用储存在离子电化学梯度中的吉布斯能, 为广谱细胞毒性分子的上坡矢量清除提供动力。能量耦合 多个中间体之间的转运蛋白的异构化使得能够交替进入多个中间体。 从膜的一侧到另一侧的底物结合位点。定义结构元素 介导交替进入和解码脂质双层样环境中的能量转换机制是本领域令人兴奋的前沿,并且对于定义传输机制至关重要。 该提案将继续支持一项富有成效的研究计划,重点是解决这些问题。 两个家族的离子偶联MDR转运蛋白的问题,已涉及临床 耐药性我们的方法利用了EPR光谱的工具包, 高分辨率结构,通过功能研究提供信息,并通过 协同分子建模工作。目标1旨在阐明离子衬底的原理 偶联,确定离子和底物结合的关键残基,并揭示如何具体 转运蛋白-脂质相互作用塑造了两种构象变化的能量景观, 多药和毒素挤出(MATE)家族的多药转运蛋白原型。目的2 试图确定交替访问和离子衬底耦合的保守元素, MDR转运蛋白的主要易化因子(MFS)家族。我们将测试一个详细的机制,配体依赖的构象变化,在以前的资助期,整合离子 在一个完善的运输模型的背景下,与特定的脂质相互作用耦合。 总之,这两个目标将阐明机械原理的家庭运输牵连 在抗药性现象和基本的细菌防御策略中。

项目成果

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