Free fatty acid receptor 4 cardioprotective effects in cardiac ischemic injury

冠心病(CHD)是导致心肌梗死(MI)和心肌梗塞后心力衰竭(HF)的主要原因。 在美国北部，主要原因是3-多不饱和脂肪酸，如二十碳五烯酸。 (美国环保署)，旨在改善心脏病和心力衰竭的结果，但这项研究仍然有争议。首先，几项使用低剂量3s的临床试验已经完成。 失败了，但最近的临床试验表明，高剂量的3s重塑(Reduced-èIT，Oomega-..reModel)报告了改善的结果。 第二，新的3-心脏保护剂的作用机制尚不清楚，但不含脂肪酸受体4(Ffar4)，是一种新的GPCRs。 长链脂肪酸是一种新的解释3-心脏保护机制的新机制。在小鼠身上，我们是第一个解释这种机制的人。 确定EPA可以在压力过大的情况下预防心脏纤维化和心脏收缩功能障碍。然而，EPA的作用还不是很明显。 将其整合到心肌细胞或成纤维细胞中，这是EPA保护心脏的传统机制。 或者，我们发现Ffar4在心脏中也有表达，在体外培养的心脏成纤维细胞中也有Ffar4的表达。 足够的药物和必要的药物来预防TGFb1诱导的肝纤维化。因此，我们假设EPA-Ffar4是信号转导系统。 对于环保局的心脏保护来说，这是必要的。然而，令我们惊讶的是，我们发现Ffar4也有新的3-独立。 效果。在服用标准饮食的Ffar4基因(Ffar4KO)系统性缺失的小鼠中，我们发现TAC的病情恶化。 重塑，但没有夸大纤维化，突出了Ffar4在心脏和心肌细胞中的重要作用。 我们还发现，Ffar4基因对于心脏保护和炎症反应基因的表达以及细胞的激活都是必需的。 磷脂酶A2(PLA2)。在人类中，我们发现Ffar4的表达在人类的Fhf、Ffar4和Ffar4中都是减少的。 基因的多态与弗雷明翰家族后代的收缩和功能障碍密切相关。在这里，我们将提出一部全新的小说。 脂肪酸作为信号分子发挥作用的范式，有助于维持心脏的动态平衡。我们的假设是 这就是说，在心脏和心肌细胞中，Ffar4作为一种新的3-独立的心脏保护、脂肪酸和营养物质的感受器而发挥作用。 这对于EPA的心脏保护来说是必要的。我们将提出四个目标。1)我们将继续确定是否需要心脏和心肌细胞。 Ffar4是保护心脏免受缺血的必要药物，但将不会使用心脏和心肌细胞特异性的Ffar4KO小鼠模型(CM-­Ffar4KO)。 由于受到缺血再灌流(I/R)的损伤，我们可以假设更糟糕的结果出现在心脏CM-Ffar4KO中。 定义心脏保护因子Ffar4的信号转导机制，以及在ICM-Ffar4KO小鼠体内发生I/R损伤后，以及在体内出现的缺氧反应。 在培养的心肌细胞中，我们将进一步测量细胞的死亡、炎症和细胞因子，以及PLA2诱导的氧化脂质，以及这是如何发生的。 影响巨噬细胞的募集。需要确定Ffar4是否对EPA的心脏保护是必要的，CCM--Ffar4KO。 此外，美国环保局的饮食习惯将不会受到I/R损伤的影响，因此我们假设EPA将不会在未来减弱其重塑过程。 为了更好地确定Ffar4的治疗潜力，Ffar4是一种遭受脑缺血/再灌注损伤的野生型小鼠。 使用Ffar4激动剂TRAG-891治疗MI后。在人类中，我们将继续测试Ffar4之间的关联。 在临床队列中，基因多态与心血管疾病有关。尽管有更多的患者存活在心梗后，但心梗后心力衰竭的风险正在上升。在这里，我们。 提出了一种新型的心脏保护、脂肪酸和营养素传感器，作为一种潜在的治疗靶点。 减弱心肌梗死后的重塑、损伤和损伤，这是EPA心脏保护的主要机制基础。

Coronary heart disease (CHD), leading to myocardial infarction (MI) and post-­MI heart failure (HF), is a  major cause of morbidity and mortality in the US. w3-­polyunsaturated fatty acids, like eicosapentaenoic acid  (EPA), improve outcomes in CHD and HF, but this is controversial. First, several trials with low-­dose w3s have  failed, but recent trials with high-­dose w3s (REDUCE-­IT, OMEGA-­REMODEL) report improved outcomes.  Second, the mechanism of w3-­cardioprotection is unclear, but free fatty acid receptor 4 (Ffar4), a GPCR for  long-­chain fatty acids, is a novel mechanism to explain w3-­cardioprotection. In mice, we were the first to  establish that EPA prevents cardiac fibrosis and contractile dysfunction in pressure overload. Yet, EPA was not  incorporated into cardiac myocytes or fibroblasts, the traditional mechanism for EPA cardioprotection.  Alternatively, we found that Ffar4 is expressed in the heart, and Ffar4 in cardiac fibroblasts in vitro was  sufficient and necessary to prevent TGFb1-­induced fibrosis. Thus, we hypothesized that EPA-­Ffar4 signaling is  necessary for EPA cardioprotection. However, we were surprised to find that Ffar4 also has w3-­independent  effects. In mice with systemic deletion of Ffar4 (Ffar4KO) on a standard diet, we found that TAC worsens  remodeling, but without exaggerated fibrosis, highlighting the role of Ffar4 in cardiac myocytes. In myocytes,  we found that Ffar4 was necessary for the expression of cardioprotective inflammatory genes and activation of  phospholipase A2 (PLA2). In humans, we found that Ffar4 expression is decreased in human HF, and Ffar4  polymorphisms are associated with contractile dysfunction in Framingham Offspring. Here, we propose a novel  paradigm where fatty acids function as signaling molecules to maintain cardiac homeostasis. We hypothesize  that in cardiac myocytes, Ffar4 functions as an w3-­independent cardioprotective, fatty acid nutrient sensor, and  that Ffar4 is necessary for EPA cardioprotection. We propose four aims. 1) To determine if cardiac myocyte  Ffar4 is necessary to protect against ischemia, cardiac myocyte-­specific Ffar4KO mice (CM-­Ffar4KO) will be  subjected to ischemia-­reperfusion (I/R) injury, and we hypothesize worse outcomes in the CM-­Ffar4KO. 2) To  define cardioprotective Ffar4 signaling mechanisms, following I/R injury in CM-­Ffar4KO mice and in hypoxia in  cultured myocytes, we will measure cell death, inflammatory cytokines, PLA2-­induced oxylipins, and how this  affects macrophage recruitment. 3) To determine if Ffar4 is necessary for EPA cardioprotection, CM-­Ffar4KO  on an EPA-­diet will be subjected to I/R injury, and we hypothesize EPA will fail to attenuate remodeling in the  CM-­Ffar4KO. 4) To determine the therapeutic potential of Ffar4, wild-­type mice subjected to I/R injury will  treated with the Ffar4 agonist TUG-­891 post-­MI. In humans, we will test for associations between Ffar4  polymorphisms and CVD in clinical cohorts.  Although more patients survive MI,  post-­MI HF is rising. Here, we  propose Ffar4 as 1) a novel cardioprotective, fatty acid nutrient sensor, 2) a potential therapeutic target to  attenuate post-­MI remodeling, and 3) the mechanistic basis for EPA cardioprotection.