Testing miR-132 signaling and replacement as a common strategy for AD, FTD, and related pathologies

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary / Abstract  Alzheimer’s  disease  (AD)  and  Frontotemporal  Dementia  (FTD)  are  the  most  common  neurodegenerative  disorders  that  lead  to  dementia  in  millions  of  patients.  The  number  of  people  affected  by  these  diseases  and  the  corresponding  cost  to  society  is  predicted  to  double  within  20  years.  To  develop  effective  therapies,  new  biomedical  approaches,  concepts,  and  molecular  targets  are  critically  needed.  The  discovery  of  a  novel  class  of  molecular  regulators  called  microRNA  (miRNA)  has  revolutionized  biology  and  is  predicted  to  have  a  major  impact  on  medicine.  miRNAs,  the  small  non-­protein-­coding  RNAs,  post-­transcriptionally  regulate  gene  expression  in  various  physiological  and  pathological  conditions.  Accumulating  evidence  suggests  that  dysregulated  miRNA  signaling  plays  an  important  role  in  several  neurodegenerative  diseases,  including  AD  and  FTD.  A  specific  miRNA,  miR-­132,  previously  implicated  in  neuronal  development,  plasticity,  and  viability,  has  recently  emerged  as  the  most  significantly  down-­regulated  in  the  early  stages  of  AD,  as  well  as  FTD  and  PSP.  It  is  associated  with  the  AD  pathology,  including  both  amyloid  plaques  and  tau-­formed  neurofibrillary  tangles.  Our  data  suggest  that  miR-­132  protects  neurons  against  disease-­related  toxins  such  as  Ab  and  glutamate  and  that  its  replacement  might  be  neuroprotective  in  the  brain.  Many  genes  associated  with  tau  metabolism, as  well  as  those  antagonizing neuronal apoptotic  machinery,  have  been predicted  as direct  miR-­ 132  targets.  Nevertheless, the  molecular  mechanism  underlying  the  neuroprotective properties  of  miR-­132,  as  well as the genetic and physiologic context of its neuroprotection, is unknown. The overall goal of this project is  to dissect miR-­132 signaling, define its role in AD and FTD neurons, and investigate neuroprotective properties  of  this  miRNA  in  human  cells  and  mouse  models  of  amyloid  and  tau-­induced  neurodegeneration.  To  achieve  this goal, we propose three Specific Aims. Specific Aim 1 will define the commonality and genetic constraints of  miR-­132-­mediated signaling and neuroprotection. Using neurons differentiated from a panel of iPSC lines from  controls,  AD  and  FTD  patients,  we  will  unravel  miR-­132  signaling,  its  primary  targets  contributing  to  distinct  paths  to  neurodegeneration  and  disease,  and  define  the  links  between  miR-­132  activity,  tau  and  amyloid  pathology, and neuronal vulnerability and death. Specific Aim 2 will develop pre-­clinical metabolically stabilized  compounds  for  the  investigation  of  sustained  miR-­132  replacement  in  the  brain  in  vivo.  Specific  Aim  3  will  investigate  the  mechanisms  of  miR-­132  neuroprotection  in  two  distinct  mouse  models  of  neurodegeneration.  The  proposed  project  promises  to  yield  significant  new  insights  into  the  common  pathways  dysregulated  in  Alzheimer’s  disease  and  related  pathologies  and  may  validate  miRNA  as  a  novel  class  of  neuroprotective  molecules for AD and FTD therapies.