Testing miR-132 signaling and replacement as a common strategy for AD, FTD, and related pathologies

项目总结/摘要 阿尔茨海默病（AD）和额颞叶痴呆（FTD）是最常见的神经退行性疾病， 导致数百万患者痴呆的疾病。 受这些疾病影响的人数， 预计在20年内，社会的相应成本将增加一倍。 为了开发有效的治疗方法，新 迫切需要生物医学方法、概念和分子靶点。 一个新阶级的发现 一种称为microRNA（miRNA）的分子调节剂已经彻底改变了生物学，并预计将在未来几年内产生重大影响。 对医学的影响。 miRNAs是编码非转录因子的小分子RNA，在转录后调节基因的表达， 在各种生理和病理条件下表达。 越来越多的证据显示 异常调节的miRNA信号在包括AD在内的几种神经退行性疾病中起重要作用 的FTD。 一种特定的miRNA，miR-132，以前与神经元发育，可塑性和活力有关， 最近出现了在AD早期最显著下调，以及FTD和 PSP 它与AD病理学有关，包括淀粉样斑块和tau蛋白形成的神经胶质瘤。 缠结。 我们的数据表明，miR-132保护神经元免受疾病相关毒素的侵害， 谷氨酸，它的替代物可能在大脑中具有神经保护作用。 许多与tau相关的基因 代谢，以及那些拮抗神经元凋亡机制，已被预测为直接的miR-137 132个目标 尽管如此，作为miR-miR-132神经保护特性的分子机制， 以及其神经保护作用的遗传和生理背景尚不清楚。该项目的总体目标是 分析miR-miR-132信号传导，确定其在AD和FTD神经元中的作用，并研究神经保护特性 在人类细胞和淀粉样蛋白和tau蛋白诱导的神经变性的小鼠模型中，这种miRNA的表达。 实现 为此，我们提出了三个具体目标。具体目标1将定义以下方面的共性和遗传限制： miR-132-miR介导的信号传导和神经保护。使用从一组iPSC系分化的神经元， 对照组，AD和FTD患者，我们将解开miR-132信号传导，其主要靶点有助于不同的 神经变性和疾病的途径，并确定miR-132活性，tau蛋白和淀粉样蛋白之间的联系 病理学和神经元脆弱性和死亡。具体目标2将开发临床前代谢稳定的 这些化合物用于研究体内脑中持续的miR-132替代。 具体目标3将 在两种不同的神经退行性变小鼠模型中研究miR-132的神经保护机制。 拟议的项目有望产生重要的新的见解，共同途径失调， 阿尔茨海默病和相关病理学，并可能验证miRNA作为一类新的神经保护剂 用于AD和FTD治疗的分子。

Project Summary / Abstract  Alzheimer’s  disease  (AD)  and  Frontotemporal  Dementia  (FTD)  are  the  most  common  neurodegenerative  disorders  that  lead  to  dementia  in  millions  of  patients.  The  number  of  people  affected  by  these  diseases  and  the  corresponding  cost  to  society  is  predicted  to  double  within  20  years.  To  develop  effective  therapies,  new  biomedical  approaches,  concepts,  and  molecular  targets  are  critically  needed.  The  discovery  of  a  novel  class  of  molecular  regulators  called  microRNA  (miRNA)  has  revolutionized  biology  and  is  predicted  to  have  a  major  impact  on  medicine.  miRNAs,  the  small  non-­protein-­coding  RNAs,  post-­transcriptionally  regulate  gene  expression  in  various  physiological  and  pathological  conditions.  Accumulating  evidence  suggests  that  dysregulated  miRNA  signaling  plays  an  important  role  in  several  neurodegenerative  diseases,  including  AD  and  FTD.  A  specific  miRNA,  miR-­132,  previously  implicated  in  neuronal  development,  plasticity,  and  viability,  has  recently  emerged  as  the  most  significantly  down-­regulated  in  the  early  stages  of  AD,  as  well  as  FTD  and  PSP.  It  is  associated  with  the  AD  pathology,  including  both  amyloid  plaques  and  tau-­formed  neurofibrillary  tangles.  Our  data  suggest  that  miR-­132  protects  neurons  against  disease-­related  toxins  such  as  Ab  and  glutamate  and  that  its  replacement  might  be  neuroprotective  in  the  brain.  Many  genes  associated  with  tau  metabolism, as  well  as  those  antagonizing neuronal apoptotic  machinery,  have  been predicted  as direct  miR-­ 132  targets.  Nevertheless, the  molecular  mechanism  underlying  the  neuroprotective properties  of  miR-­132,  as  well as the genetic and physiologic context of its neuroprotection, is unknown. The overall goal of this project is  to dissect miR-­132 signaling, define its role in AD and FTD neurons, and investigate neuroprotective properties  of  this  miRNA  in  human  cells  and  mouse  models  of  amyloid  and  tau-­induced  neurodegeneration.  To  achieve  this goal, we propose three Specific Aims. Specific Aim 1 will define the commonality and genetic constraints of  miR-­132-­mediated signaling and neuroprotection. Using neurons differentiated from a panel of iPSC lines from  controls,  AD  and  FTD  patients,  we  will  unravel  miR-­132  signaling,  its  primary  targets  contributing  to  distinct  paths  to  neurodegeneration  and  disease,  and  define  the  links  between  miR-­132  activity,  tau  and  amyloid  pathology, and neuronal vulnerability and death. Specific Aim 2 will develop pre-­clinical metabolically stabilized  compounds  for  the  investigation  of  sustained  miR-­132  replacement  in  the  brain  in  vivo.  Specific  Aim  3  will  investigate  the  mechanisms  of  miR-­132  neuroprotection  in  two  distinct  mouse  models  of  neurodegeneration.  The  proposed  project  promises  to  yield  significant  new  insights  into  the  common  pathways  dysregulated  in  Alzheimer’s  disease  and  related  pathologies  and  may  validate  miRNA  as  a  novel  class  of  neuroprotective  molecules for AD and FTD therapies.