Caveolin-Mediated Neuroplasticity in Alzheimer's Disease and in Human Neurons Harboring EOFAD Mutations

Caveolin 介导的阿尔茨海默病和携带 EOFAD 突变的人类神经元的神经可塑性

• 批准号: 10398113
• 负责人: BRIAN P HEAD
• 金额: --
• 依托单位: VA SAN DIEGO HEALTHCARE SYSTEM
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10398113
• 关键词: Age; Alzheimer' s Disease; Alzheimer' s disease pathology; Alzheimer' s disease patient; Alzheimer' s disease risk; Amyloid beta-Protein; Amyotrophic Lateral Sclerosis; Axonal Transport; Biochemistry; Brain; Brain Injuries; Caveolins; Cell Line; Cell membrane; Clinical; Clinical Trials; Complex; Data; Dementia; Deposition; Disease; Dose; Early Onset Familial Alzheimer' s Disease; Environment; Equilibrium; Etiology; Exhibits; Female; Growth; Health Care Costs; Hippocampus (Brain); Human; Impairment; Individual; Induced pluripotent stem cell derived neurons; Injury; Intervention; Lead; Learning; Link; Mediating; Membrane Lipids; Membrane Microdomains; Memory; Memory impairment; Mental Depression; Mitochondria; Modeling; Molecular Target; Morphology; Mus; Mutation; Nerve Degeneration; Neurodegenerative Disorders; Neuronal Plasticity; Neurons; Patients; Persons; Phosphorylation; Population; Post-Traumatic Stress Disorders; Production; Regimen; Role; Scaffolding Protein; Senile Plaques; Signal Transduction; Stress; Structure; Synapses; Synapsins; Synaptic plasticity; Therapeutic; Time; Traumatic Brain Injury; Tyrosine; Veterans; Work; aged; astrogliosis; axon growth; caveolin 1; chronic traumatic encephalopathy; cognitive function; early onset; familial Alzheimer disease; gene therapy; high risk; human old age (65+); improved; in vivo; male; military service; mitochondrial dysfunction; mitochondrial metabolism; neuron loss; neuronal survival; neuropathology; neuroprotection; neurotoxic; neurotransmission; pre-clinical; preservation; prevent; promoter; protein expression; resilience; side effect; synaptic function

Age is one of the highest risk factors for Alzheimer’s disease (AD) with approximately 5.5 million people age 65  and older living with AD in the U.S., a number estimated to grow to 13 million by 2050.  AD is closely  associated with decreased neuronal signaling and loss of synapses [and mitochondrial dysfunction]. The  increasing number of individuals and rising healthcare costs associated with AD are further compounded by a  growing population of younger Veterans, who have increased risk of AD and other forms of dementia. Although  the accepted etiology of AD pathology is the buildup of toxic amyloid-­b (Ab) plaques, interventional strategies  intended to remove Ab plaques have demonstrated significant side effects resulting in failed clinical trials.   Therefore, there is great demand for neuroprotective strategies to preserve [mitochondrial function], restore  neuronal and cognitive function, independent of solely targeting Ab. [In the setting of AD, mitochondrial  dysfunction significantly contributes to the neuropathology. Mitochondria dynamics (i.e., fusion and fission),  which serve to maintain normal mitochondria structure and function during stress, are altered in AD.   Therefore, targeting molecular complexes that transduce signaling from the plasma membrane to the  mitochondria may afford neuroprotection and resilience within an otherwise neurotoxic environment.]  One  potential neuroprotective target is caveolin-­1 (Cav-­1), a membrane/lipid raft (MLR) and scaffolding protein. Pre-­ clinical and clinical evidence shows that Cav-­1 and Cav-­1 associated [synaptic] signaling complexes are  decreased in degenerating neurons [during] AD, chronic traumatic encephalopathy (CTE), and amyotrophic  lateral sclerosis (ALS). Recent work shows that Cav-­1-­mediated axodendritic growth is in part dependent upon  Cav-­1 phosphorylation at tyrosine 14 (Y14).  [Preliminary data show that hippocampal Cav-­1 is decreased in 6  month (m) old PSAPP mice, a time point at which these mice also exhibit impaired learning.  Further evidence  shows that hippocampal Cav-­1 subcellular localization to mitochondria is significantly decreased in 12 m old  PSAPP mice that exhibit severe memory deficits.  Neuron-­targeted Cav-­1 re-­expression using AAV-­SynCav1  prevents hippocampal memory deficits and neurodegeneration in PSAPP] mice [through augmenting] synaptic  strength and [resilience] to neurotoxic Aβ and astrogliosis. [Furthermore, SynCav1 delivery to PSAPP mice  restores Cav-­1 localization to mitochondria, mitigates mitochondria morphological damage, enhances  mitochondria metabolism, and maintains mitochondria fission and fusion balance. A major limitation to our  current findings is the use of a single AAV-­SynCav1 dose (10 x 109 g.c./ul) in pre-­symptomatic PSAPP mice (3  m) that produces Cav-­1 protein expression considerably higher than wild type brains;; a dose that may lead to a  ‘ceiling effect’ in terms of efficacy.  Therefore, the objective of this revised Merit(A1) application is to determine  the optimal AAV-­SynCav1 dosing regimen in symptomatic PSAPP mice (6 m) that restores or improves 1)  plasticity and cognitive function and 2) mitochondrial dynamics at 9, 12, and 15 m of age, and 3) to determine  whether Cav-­1-­mediated neuroplasticity and mitochondrial energetics is dependent upon P-­Cav-­1(Y14) using  human iPSC-­derived neuron cell lines from patients harboring three distinct EOFAD-­linked mutations  (APPV717L, PSEN1A246E, and PSEN2N141l). Aim 1 will determine which optimal AAV-­SynCav1 dose (0.5, 1.0,  2.0 x 109 g.c./ul) administered to 6 m old PSAPP mice enhances neuronal and synaptic plasticity and  restores cognitive function at 9, 12, and 15 m;; Aim 2 will determine  which optimal AAV-­SynCav1 dose  (0.5, 1.0, 2.0 x 109 g.c./ul) administered to 6 m old PSAPP restores mitochondrial biochemistry,  dynamics, and function at 9, 12, and 15 m;; and Aim 3 will determine whether P-­Cav-­1(Y14) is necessary  for neuroplasticity (i.e., axonal transport, dendro-­axonal growth) and mitochondrial energetics in  human neurons harboring EOFAD mutations (APPV717L, PSEN1A246E, and PSEN2N141l).]

年龄是阿尔茨海默病（AD）的最高风险因素之一，约有550万人年龄在65岁 以及在美国患有AD的老年人， 到2050年，这一数字预计将增长到1300万。 与神经元信号传导减少和突触丧失[以及线粒体功能障碍]相关。 越来越多的人和与AD相关的医疗保健成本上升， 越来越多的年轻退伍军人，他们患AD和其他形式的痴呆症的风险增加。 公认的AD病理学病因是毒性淀粉样蛋白B受体（Ab β）斑块的积累， 已经证明了显著的副作用，导致临床试验失败。 因此，对神经保护策略的需求很大，以保护[线粒体功能]，恢复 神经元和认知功能，独立于单独靶向Ab Ⅶ。[在AD的背景下， 功能障碍显著地导致神经病理学。线粒体动力学（即， 聚变和裂变）， 其在应激期间用于维持正常的线粒体结构和功能，在AD中被改变。 因此，靶向分子复合物将信号从质膜传递到细胞膜， 线粒体可以在其他神经毒性环境中提供神经保护和恢复力。 一 一种潜在的神经保护靶点是小窝蛋白1（Cav-1），一种膜/脂筏（MLR）和支架蛋白。 临床和临床证据表明，Cav-1和Cav-1相关的[突触]信号复合物， 在AD、慢性创伤性脑病（CTE）和肌萎缩性神经病（AD）期间， 最近的研究表明，Cav-β 1-β介导的轴树突生长部分依赖于 Cav-β 1在酪氨酸14（Y14）处磷酸化。[初步数据显示，海马Cav-β 1在6 10个月（m）大的PSAPP小鼠，在该时间点这些小鼠也表现出学习受损。 显示海马Cav-101在线粒体的亚细胞定位在12个月大时显著减少， PSAPP小鼠表现出严重的记忆缺陷。神经元靶向的Cav-11用AAV-SynCav 1重组表达 预防PSAPP]小鼠海马记忆缺陷和神经变性[通过增强]突触 [此外，SynCav 1递送到PSAPP小鼠， 恢复Cav-1在线粒体上的定位，减轻线粒体形态学损伤， 线粒体代谢，并维持线粒体分裂和融合平衡。 目前的发现是使用单次AAV-AVNSynCav 1剂量（10 × 109 g. c./ ul）的PSAPP小鼠（3 m）产生比野生型脑高得多的Cav-101蛋白表达; 因此，本修订优异（A1）申请的目的是确定 在有症状的PSAPP小鼠（6个月）中恢复或改善1）的最佳AAV-AAVSynCav 1给药方案 可塑性和认知功能; 2）9、12和15个月龄时的线粒体动力学; 3）确定 Cav-14介导的神经可塑性和线粒体能量学是否依赖于P-Cav-14（Y14）， 来自携带三种不同的EOFAD-ESTs连锁突变的患者的人iPSC-ESTs衍生的神经元细胞系 Aim 1将确定哪种最佳AAV-AVNSynCav 1剂量（0.5，1.0， 2.0 x 109克/μ l）给药于6月龄PSAPP小鼠增强神经元和突触可塑性， 在9、12和15个月恢复认知功能; AAV-SynCav 1的最佳剂量 (0.5、1.0、2.0 x 109 g.c./μ l）给予6月龄PSAPP恢复线粒体生物化学， 动力学，以及在9、12和15米处的功能; P-S和Aim 3将决定是否需要P-S Cav-S1（Y14） 对于神经可塑性（即， 轴突运输，树突-轴突生长）和线粒体能量学 携带EOFAD突变的人神经元（APPV 717 L、PSEN 1A 246 E和PSEN 2N 141 I）。