Caveolin-Mediated Neuroplasticity in Alzheimer's Disease and in Human Neurons Harboring EOFAD Mutations

年龄是阿尔茨海默氏症(AD)风险最高的危险因素之一，65岁的人约有550万。 据估计，到2050年，美国北部老年AD患者的数量将增长，达到1300万美元。AD患者的数量密切相关。 与神经元信号转导功能降低和突触功能丧失[以及线粒体功能障碍]相关。 越来越多的老年人患病，以及与AD相关的医疗保健费用不断上升，这一问题也因此而进一步加剧。 越来越多的年轻退伍军人，他们已经增加了患老年痴呆症和其他形式痴呆症的风险。 公认的阿尔茨海默病的病因学和病理学研究是有毒的抗淀粉样蛋白抗体(Ab)斑块的主要积聚因素，以及干预治疗策略。 旨在消除抗体斑块的药物已经显示出显著的副作用，导致一些临床试验失败。 因此，无论是为了更好地保护[线粒体功能]，还是为了恢复，对神经保护策略的需求都很大。 神经元功能和认知功能，是一种独立的功能，只针对抗体。[在AD的背景下，线粒体。 功能障碍是导致神经病理改变的重要因素。例如，线粒体和动力学改变(即融合和分裂)。 在应激过程中，它们可以帮助维持正常的线粒体结构和功能，但在AD期间它们不会改变。 因此，通过靶向分子复合体，可以从细胞膜转导信号转导到细胞内。 线粒体可能会提供神经保护，并在一个否则不会产生神经毒性的环境中提供韧性。 潜在的神经保护靶点是小窝蛋白-1(Cav-1)，即细胞膜/脂质载体(MLR)和支架蛋白。 临床研究和临床研究证据表明，Cav-1和Cav-1与[突触]信号传导复合体相关。 在AD、慢性和创伤性脑病(CTE)、肌萎缩侧索硬化症和肌萎缩侧索硬化症期间，退行性神经细胞减少。 侧索硬化症(ALS)。最近的一项研究表明，Cav-1介导的轴突胶质细胞生长在一定程度上依赖于细胞。 Cav-1蛋白在酪氨酸酶14位(Y14)发生磷酸化。[初步研究数据]显示，海马区Cav-1蛋白在6岁时显著降低。 一个月后，PSAPP小鼠出生，这是一个新的时间点，这些小鼠中的哪些也会表现出学习学习障碍。我们需要进一步的证据。 研究表明，在1200万岁的老年人中，海马区Cav-1对线粒体的亚细胞定位能力明显下降。 PSAPP研究了表现出严重记忆缺陷的小鼠。使用AAV-SynCav1检测神经元靶向的Cav-1基因的重新表达。 通过[通过增强]突触来预防小鼠的海马区和记忆障碍以及神经变性。 强度和韧性与神经毒性基因Aβ和星形胶质细胞增多症有关。此外，SynCav1基因可以传递给PSAPP小鼠。 恢复Cav-1对线粒体的定位，减轻线粒体的形态和损伤，从而增强细胞的功能。 线粒体参与新陈代谢，维持线粒体的分裂和融合平衡。A是保护人类健康的主要限制因素。 目前的研究结果是，在出现症状前的PSAPP小鼠中，使用一种单一的AAV-SynCav1大剂量药物(10×109 g.c./ul)的可能性较大(3)。 M)发现;产生的Cav-1蛋白的表达比野生型大脑高得多；Cav的剂量很大，可能会导致癌症。 “天花板效应”指的是药效，因此，今次修订后的“功绩(A1)”申请书的主要目标是什么，有待进一步确定。 在有症状的PSAPP小鼠(6分钟)中，最优的AAV--SynCav1给药方案是恢复或改善(1)。 在9岁、12岁、12岁、15岁和15岁时，线粒体的可塑性和认知功能的变化，以及(2)线粒体的动力学变化。 Cav-1介导的神经可塑性和线粒体的能量学功能是否依赖于P-Cav-1(Y14)的使用。 人类IPSC来源的神经细胞系来自三名患者，他们携带三种截然不同的与EOFAD相关的基因突变。 (APPV717L、PSEN1A246E、和PSEN2N141l)。AIM将决定哪一种是最优的AAV--SynCav1剂量(0.5、1.0、1.0)。 2.0x(109g.c./ul)给600万只老年PSAPP小鼠灌胃，可增强神经元功能和突触可塑性。 在9岁、12岁、12岁和15岁时恢复认知功能；;和Aim的2岁以下将决定哪一种是最优的AAV--SynCav1剂量。 (0.5，1.0，2.0x109g.c./ul)，给600万人使用PSAPP，以恢复线粒体和生物化学。 动力学、运动和运动函数分别在9、12、12和15分钟运行；;和Aim运行3分钟将决定是否有必要使用PCAV-1(Y14)。 对于神经可塑性的研究(即轴突运输、树突轴突生长)，以及线粒体的能量学研究。 人类神经细胞携带EOFAD基因突变(APPV717L、PSEN1A246E、PSEN2N141l)。]

Age is one of the highest risk factors for Alzheimer’s disease (AD) with approximately 5.5 million people age 65  and older living with AD in the U.S., a number estimated to grow to 13 million by 2050.  AD is closely  associated with decreased neuronal signaling and loss of synapses [and mitochondrial dysfunction]. The  increasing number of individuals and rising healthcare costs associated with AD are further compounded by a  growing population of younger Veterans, who have increased risk of AD and other forms of dementia. Although  the accepted etiology of AD pathology is the buildup of toxic amyloid-­b (Ab) plaques, interventional strategies  intended to remove Ab plaques have demonstrated significant side effects resulting in failed clinical trials.   Therefore, there is great demand for neuroprotective strategies to preserve [mitochondrial function], restore  neuronal and cognitive function, independent of solely targeting Ab. [In the setting of AD, mitochondrial  dysfunction significantly contributes to the neuropathology. Mitochondria dynamics (i.e., fusion and fission),  which serve to maintain normal mitochondria structure and function during stress, are altered in AD.   Therefore, targeting molecular complexes that transduce signaling from the plasma membrane to the  mitochondria may afford neuroprotection and resilience within an otherwise neurotoxic environment.]  One  potential neuroprotective target is caveolin-­1 (Cav-­1), a membrane/lipid raft (MLR) and scaffolding protein. Pre-­ clinical and clinical evidence shows that Cav-­1 and Cav-­1 associated [synaptic] signaling complexes are  decreased in degenerating neurons [during] AD, chronic traumatic encephalopathy (CTE), and amyotrophic  lateral sclerosis (ALS). Recent work shows that Cav-­1-­mediated axodendritic growth is in part dependent upon  Cav-­1 phosphorylation at tyrosine 14 (Y14).  [Preliminary data show that hippocampal Cav-­1 is decreased in 6  month (m) old PSAPP mice, a time point at which these mice also exhibit impaired learning.  Further evidence  shows that hippocampal Cav-­1 subcellular localization to mitochondria is significantly decreased in 12 m old  PSAPP mice that exhibit severe memory deficits.  Neuron-­targeted Cav-­1 re-­expression using AAV-­SynCav1  prevents hippocampal memory deficits and neurodegeneration in PSAPP] mice [through augmenting] synaptic  strength and [resilience] to neurotoxic Aβ and astrogliosis. [Furthermore, SynCav1 delivery to PSAPP mice  restores Cav-­1 localization to mitochondria, mitigates mitochondria morphological damage, enhances  mitochondria metabolism, and maintains mitochondria fission and fusion balance. A major limitation to our  current findings is the use of a single AAV-­SynCav1 dose (10 x 109 g.c./ul) in pre-­symptomatic PSAPP mice (3  m) that produces Cav-­1 protein expression considerably higher than wild type brains;; a dose that may lead to a  ‘ceiling effect’ in terms of efficacy.  Therefore, the objective of this revised Merit(A1) application is to determine  the optimal AAV-­SynCav1 dosing regimen in symptomatic PSAPP mice (6 m) that restores or improves 1)  plasticity and cognitive function and 2) mitochondrial dynamics at 9, 12, and 15 m of age, and 3) to determine  whether Cav-­1-­mediated neuroplasticity and mitochondrial energetics is dependent upon P-­Cav-­1(Y14) using  human iPSC-­derived neuron cell lines from patients harboring three distinct EOFAD-­linked mutations  (APPV717L, PSEN1A246E, and PSEN2N141l). Aim 1 will determine which optimal AAV-­SynCav1 dose (0.5, 1.0,  2.0 x 109 g.c./ul) administered to 6 m old PSAPP mice enhances neuronal and synaptic plasticity and  restores cognitive function at 9, 12, and 15 m;; Aim 2 will determine  which optimal AAV-­SynCav1 dose  (0.5, 1.0, 2.0 x 109 g.c./ul) administered to 6 m old PSAPP restores mitochondrial biochemistry,  dynamics, and function at 9, 12, and 15 m;; and Aim 3 will determine whether P-­Cav-­1(Y14) is necessary  for neuroplasticity (i.e., axonal transport, dendro-­axonal growth) and mitochondrial energetics in  human neurons harboring EOFAD mutations (APPV717L, PSEN1A246E, and PSEN2N141l).]