Caveolin-Mediated Neuroplasticity in Alzheimer's Disease and in Human Neurons Harboring EOFAD Mutations

Caveolin 介导的阿尔茨海默病和携带 EOFAD 突变的人类神经元的神经可塑性

• 批准号: 10247378
• 负责人: BRIAN P HEAD
• 金额: --
• 依托单位: VA SAN DIEGO HEALTHCARE SYSTEM
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10247378
• 关键词: Age; Alzheimer' s Disease; Alzheimer' s disease pathology; Alzheimer' s disease patient; Alzheimer' s disease risk; Amyloid beta-Protein; Amyotrophic Lateral Sclerosis; Axonal Transport; Biochemistry; Brain; Brain Injuries; Caveolins; Cell Line; Cell membrane; Clinical; Clinical Trials; Complex; Data; Dementia; Deposition; Disease; Dose; Early Onset Familial Alzheimer' s Disease; Environment; Equilibrium; Etiology; Exhibits; Female; Growth; Health Care Costs; Hippocampus (Brain); Human; Impairment; Individual; Induced pluripotent stem cell derived neurons; Injury; Intervention; Lead; Learning; Link; Mediating; Membrane Lipids; Membrane Microdomains; Memory; Memory impairment; Mental Depression; Mitochondria; Modeling; Molecular Target; Morphology; Mus; Mutation; Nerve Degeneration; Neurodegenerative Disorders; Neuronal Plasticity; Neurons; Patients; Phosphorylation; Population; Post-Traumatic Stress Disorders; Presenile Alzheimer Dementia; Production; Regimen; Role; Scaffolding Protein; Senile Plaques; Signal Transduction; Stress; Structure; Synapses; Synapsins; Synaptic plasticity; Therapeutic; Time; Traumatic Brain Injury; Tyrosine; Veterans; Work; aged; astrogliosis; axon growth; caveolin 1; chronic traumatic encephalopathy; cognitive function; early onset; gene therapy; high risk; human old age (65+); improved; in vivo; male; military service; mitochondrial dysfunction; mitochondrial metabolism; neuron loss; neuronal survival; neuropathology; neuroprotection; neurotoxic; neurotransmission; pre-clinical; preservation; prevent; promoter; protein expression; resilience; side effect; synaptic function

Age is one of the highest risk factors for Alzheimer’s disease (AD) with approximately 5.5 million people age 65  and older living with AD in the U.S., a number estimated to grow to 13 million by 2050.  AD is closely  associated with decreased neuronal signaling and loss of synapses [and mitochondrial dysfunction]. The  increasing number of individuals and rising healthcare costs associated with AD are further compounded by a  growing population of younger Veterans, who have increased risk of AD and other forms of dementia. Although  the accepted etiology of AD pathology is the buildup of toxic amyloid-­b (Ab) plaques, interventional strategies  intended to remove Ab plaques have demonstrated significant side effects resulting in failed clinical trials.   Therefore, there is great demand for neuroprotective strategies to preserve [mitochondrial function], restore  neuronal and cognitive function, independent of solely targeting Ab. [In the setting of AD, mitochondrial  dysfunction significantly contributes to the neuropathology. Mitochondria dynamics (i.e., fusion and fission),  which serve to maintain normal mitochondria structure and function during stress, are altered in AD.   Therefore, targeting molecular complexes that transduce signaling from the plasma membrane to the  mitochondria may afford neuroprotection and resilience within an otherwise neurotoxic environment.]  One  potential neuroprotective target is caveolin-­1 (Cav-­1), a membrane/lipid raft (MLR) and scaffolding protein. Pre-­ clinical and clinical evidence shows that Cav-­1 and Cav-­1 associated [synaptic] signaling complexes are  decreased in degenerating neurons [during] AD, chronic traumatic encephalopathy (CTE), and amyotrophic  lateral sclerosis (ALS). Recent work shows that Cav-­1-­mediated axodendritic growth is in part dependent upon  Cav-­1 phosphorylation at tyrosine 14 (Y14).  [Preliminary data show that hippocampal Cav-­1 is decreased in 6  month (m) old PSAPP mice, a time point at which these mice also exhibit impaired learning.  Further evidence  shows that hippocampal Cav-­1 subcellular localization to mitochondria is significantly decreased in 12 m old  PSAPP mice that exhibit severe memory deficits.  Neuron-­targeted Cav-­1 re-­expression using AAV-­SynCav1  prevents hippocampal memory deficits and neurodegeneration in PSAPP] mice [through augmenting] synaptic  strength and [resilience] to neurotoxic Aβ and astrogliosis. [Furthermore, SynCav1 delivery to PSAPP mice  restores Cav-­1 localization to mitochondria, mitigates mitochondria morphological damage, enhances  mitochondria metabolism, and maintains mitochondria fission and fusion balance. A major limitation to our  current findings is the use of a single AAV-­SynCav1 dose (10 x 109 g.c./ul) in pre-­symptomatic PSAPP mice (3  m) that produces Cav-­1 protein expression considerably higher than wild type brains;; a dose that may lead to a  ‘ceiling effect’ in terms of efficacy.  Therefore, the objective of this revised Merit(A1) application is to determine  the optimal AAV-­SynCav1 dosing regimen in symptomatic PSAPP mice (6 m) that restores or improves 1)  plasticity and cognitive function and 2) mitochondrial dynamics at 9, 12, and 15 m of age, and 3) to determine  whether Cav-­1-­mediated neuroplasticity and mitochondrial energetics is dependent upon P-­Cav-­1(Y14) using  human iPSC-­derived neuron cell lines from patients harboring three distinct EOFAD-­linked mutations  (APPV717L, PSEN1A246E, and PSEN2N141l). Aim 1 will determine which optimal AAV-­SynCav1 dose (0.5, 1.0,  2.0 x 109 g.c./ul) administered to 6 m old PSAPP mice enhances neuronal and synaptic plasticity and  restores cognitive function at 9, 12, and 15 m;; Aim 2 will determine  which optimal AAV-­SynCav1 dose  (0.5, 1.0, 2.0 x 109 g.c./ul) administered to 6 m old PSAPP restores mitochondrial biochemistry,  dynamics, and function at 9, 12, and 15 m;; and Aim 3 will determine whether P-­Cav-­1(Y14) is necessary  for neuroplasticity (i.e., axonal transport, dendro-­axonal growth) and mitochondrial energetics in  human neurons harboring EOFAD mutations (APPV717L, PSEN1A246E, and PSEN2N141l).]

年龄是阿尔茨海默病 (AD) 的最高风险因素之一，约有 550 万人年龄在 65 岁  在美国，患有 AD 的老年人数量预计到 2050 年将增长到 1300 万。  与神经元信号传导减少和突触丧失[和线粒体功能障碍]有关。 这  与 AD 相关的人数不断增加，医疗费用不断上升，这进一步加剧了  年轻退伍军人的数量不断增加，他们患 AD 和其他形式痴呆症的风险增加。 虽然  AD 病理学公认的病因是有毒淀粉样蛋白-b (Ab) 斑块的积聚，干预策略  旨在去除 Ab 斑块的药物已被证明具有显着的副作用，导致临床试验失败。   因此，对神经保护策略的需求很大，以保护[线粒体功能]、恢复  神经元和认知功能，独立于单独针对 Ab。 [在 AD 的背景下，线粒体  功能障碍对神经病理学有显着影响。 线粒体动力学（即融合和裂变），  其作用是在压力期间维持正常的线粒体结构和功能，但在 AD 中发生了改变。   因此，靶向将信号从质膜转导至细胞的分子复合物  线粒体可以在神经毒性环境中提供神经保护和恢复能力。] 一  潜在的神经保护靶点是caveolin-1 (Cav-1)，一种膜/脂筏 (MLR) 和支架蛋白。 预 临床和临床证据表明，Cav-1 和 Cav-1 相关的[突触]信号复合物是  AD、慢性创伤性脑病 (CTE) 和肌萎缩症期间，退化神经元减少  侧索硬化症（ALS）。 最近的工作表明，Cav-1 介导的轴突生长部分依赖于  Cav-1 在酪氨酸 14 (Y14) 处磷酸化。  [初步数据显示，海马 Cav-1 在 6 年内减少  月（米）大的 PSAPP 小鼠，这些小鼠也表现出学习障碍的时间点。  进一步的证据  显示海马 Cav-1 对线粒体的亚细胞定位在 12 岁时显着减少  PSAPP 小鼠表现出严重的记忆缺陷。  使用 AAV-SynCav1 进行神经元靶向 Cav-1 重新表达  [通过增强]突触防止 PSAPP] 小鼠海马记忆缺陷和神经退行性变  对神经毒性 Aβ 和星形胶质细胞增生的强度和[恢复力]。 [此外，SynCav1 递送至 PSAPP 小鼠  恢复Cav-1对线粒体的定位，减轻线粒体形态损伤，增强  线粒体代谢，并维持线粒体裂变和融合平衡。 我们的一个主要限制  目前的研究结果是在出现症状前的 PSAPP 小鼠（3  m) 产生的 Cav-1 蛋白表达明显高于野生型大脑；；剂量可能导致  就功效而言，存在“天花板效应”。  因此，本次修订后的优点（A1）申请的目的是确定  有症状的 PSAPP 小鼠 (6 m) 的最佳 AAV-SynCav1 给药方案可恢复或改善 1)  可塑性和认知功能，以及 2) 9、12 和 15 米年龄时的线粒体动态，以及 3) 确定  Cav-1 介导的神经可塑性和线粒体能量是否依赖于 P-Cav-1(Y14) 使用  来自携带三种不同 EOFAD 相关突变的患者的人 iPSC 衍生神经元细胞系  （APPV717L、PSEN1A246E 和 PSEN2N141l）。 目标 1 将确定最佳 AAV-SynCav1 剂量（0.5、1.0、  2.0 x 109 g.c./ul) 给予 6 岁 PSAPP 小鼠可增强神经元和突触可塑性  在 9、12 和 15 m 处恢复认知功能；；目标 2 将确定最佳 AAV-SynCav1 剂量  (0.5, 1.0, 2.0 x 109 g.c./ul) 给予 6 岁 PSAPP 可恢复线粒体生物化学，  9、12 和 15 m 处的动力学和功能；；目标 3 将确定是否需要 P-Cav-1(Y14)  用于神经可塑性（即轴突运输、树突轴突生长）和线粒体能量学  人类神经元含有 EOFAD 突变（APPV717L、PSEN1A246E 和 PSEN2N141l）。]