Are HIV-1-Infected Alveolar Macrophages Productive Sites of Viral Persistence?
HIV-1 感染的肺泡巨噬细胞是病毒持续存在的产生场所吗?
基本信息
- 批准号:10224994
- 负责人:
- 金额:$ 42.76万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2018
- 资助国家:美国
- 起止时间:2018-01-01 至 2023-07-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:Alveolar MacrophagesApoptosisAwardBehaviorBeliefBiologyBloodBronchoalveolar LavageCell LineCell LineageCell SurvivalCellsCellular TropismCoculture TechniquesCollaborationsDataData SetDevelopmentEmbryonic DevelopmentEtiologyFailureFluorescent in Situ HybridizationFrequenciesGene Expression ProfilingGenetic TranscriptionGenomeGoalsHIVHIV-1HospitalsHumanIndividualInfectionLongevityLungLung TransplantationLymphocyteMaintenanceMalawiMapsMessenger RNAMethodsMusOperative Surgical ProceduresPathway interactionsPenetrancePeripheralPeripheral Blood Mononuclear CellPhagocytesPhasePhenotypePhysiologicalPilot ProjectsPlayPopulationProtocols documentationReporterReportingResolutionRoleRouteSiteSmall Interfering RNASorting - Cell MovementSourceTestingTimeTranscriptTransplant RecipientsTropismViralViral reservoirViremiaVirusVirus DiseasesYolk Sacbasecohortgain of functionloss of functionmacrophagemacrophage productmemory CD4 T lymphocyteperipheral bloodsingle cell sequencingstem cellstranscriptome sequencingviral detectionviral reboundvolunteer
项目摘要
Project Summary / Abstract
Despite several reports of HIV-1-infected alveolar macrophages (AM) in the lungs of HIV-1-infected
individuals, the roles played by these cells in the maintenance or persistence of infection remain unresolved.
Recent studies in Malawi, conducted on AM from HIV-1-infected individuals that are effectively virally-
suppressed by long-term ART, reproducibly detected the presence of HIV-1 mRNA by fluorescent in situ
hybridization (FISH). In these studies, we also detected HIV-1 transcripts through single cell sequencing
protocols, and have isolated infectious HIV-1 virus from cells recovered by bronchoalveolar lavage from ART-
naïve, HIV-1-infected volunteers.
The hypothesis we propose to test is that the presence of HIV-1 transcripts in the alveolar macrophages of HIV-
infected individuals is indicative of a productive viral infection that has significance for persistence of the virus
during ART.
R21 Phase: Aim 1. Are HIV-1-infected AM productively infected?
We propose co-culture approaches to detect and capture infectious HIV-1 from the AM and peripheral blood of
HIV-1-infected volunteers in Malawi. Using permissive, HIV-1-susceptible reporter cells we have already shown
that we can acquire infectious virus from ART-naïve individuals in a pilot study on 12 volunteers. We propose
expanding this analysis to a larger cohort, including ART-treated, virally-suppressed individuals.
R33 Phase: Aim 2. Transcriptional Profiling of Viral and Host Transcripts in HIV-1-Infected Cells.
Using methods already established in Malawi, we will generate transcriptional profiles of HIV-infected and
uninfected AMs by single-cell Seq-Well and Flow-FISH RNASeq methods to obtain datasets reflecting both
single-cell resolution and depth of coverage. We will use these datasets to probe the impact of HIV-1 in cell
longevity and to study the cellular tropism of the envs from AM-derived HIV-1 virus.
R33 Phase: Aim 3. Perturbation of HIV-1-infected AM Function with Synthetic mRNA and SiRNA.
We will use gain-of-function (synthetic mRNA) and loss-of-function (siRNA) approaches to manipulate the
phenotype and behavior of HIV-1-infected HMDMs and AMs. The goal is to identify pathways that will drive
programmed cell death specifically in those AMs that are HIV-1-infected as a route for selective eradication of
this potential viral reservoir.
The proposal is based on the contention that AM in virally-suppressed individuals will prove to be productively-
infected. The verification of this contention is the major milestone of the R21 period of this phased award.
项目摘要/摘要
尽管有几份关于HIV-1感染患者肺内肺泡巨噬细胞(AM)的报道
对于个体而言,这些细胞在维持或持续感染方面所起的作用仍未解决。
最近在马拉维进行的研究,对来自HIV-1感染者的AM进行了研究,这些人实际上是病毒性的-
经长期ART抑制,用原位荧光技术重复性检测到HIV-1mRNA的存在
杂交(鱼)。在这些研究中,我们还通过单细胞测序检测了HIV-1转录本
方案,并已从ART-ART经支气管肺泡灌洗回收的细胞中分离出传染性HIV-1病毒。
天真的、感染了HIV-1的志愿者。
我们提出的假设是,HIV-1转录本在HIV-1的肺泡巨噬细胞中的存在-
被感染的个体表明有生产力的病毒感染,这对病毒的持久性具有重要意义。
在艺术上。
R21阶段:目标1.感染HIV-1的AM是否有效感染?
我们提出了从AM和外周血中检测和捕获传染性HIV-1的共培养方法
马拉维感染HIV-1的志愿者。使用我们已经展示过的允许的、对HIV-1敏感的报告细胞
在一项对12名志愿者进行的初步研究中,我们可以从天真的ART患者身上感染到传染性病毒。我们建议
将这一分析扩大到更大的队列,包括接受抗逆转录病毒治疗、病毒抑制的个人。
R33阶段:目标2。HIV-1感染细胞中病毒和宿主转录产物的转录图谱。
使用马拉维已经建立的方法,我们将生成艾滋病毒感染者和
用单细胞序列井和Flow-FISH RNAseq方法获得反映两者的数据集的未感染AM
单元格分辨率和覆盖深度。我们将使用这些数据集来探索HIV-1在细胞中的影响
目的:研究AM来源的HIV-1病毒包膜的细胞亲和性。
R33阶段:目的3.合成的mRNA和siRNA对HIV-1感染的AM功能的干扰。
我们将使用功能增益(合成mRNA)和功能损失(SiRNA)方法来操纵
HIV-1感染的HMDM和AM的表型和行为。目标是确定将驾驶的路径
程序性细胞死亡,特别是在那些感染HIV-1的AM中,作为选择性根除
这个潜在的病毒库。
这项建议是基于这样一种观点,即病毒抑制的个体的AM将被证明是有效的-
被感染了。这一争辩的验证是这一阶段性奖项R21期间的重大里程碑。
项目成果
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