TGF-beta in the Pathology and Development of the Spine

项目摘要。 这项研究的长期目标是了解轴索发育中通常涉及的信号 因此，模拟正常发育的治疗可以应用于脊柱。Tgfb成员 超家族是调节骨骼发育的许多方面的分泌信号蛋白， 上维护调节Tgfb活性的基因的多态性和突变与 脊柱的病理学以前，我们和其他人使用基因工程小鼠和细胞培养 模型表明Tgfbr 2是脊柱纤维组织发育和维持所必需的： 椎间盘、韧带和肌腱的纤维环。上一次供资期间取得的成果 周期表明，Tgfb调节细胞命运的决定，在硬结，祖的结缔组织 脊椎组织基于已发表的文献和初步数据，我们提出Tgfb有利于 骨形态发生蛋白有利于纤维细胞类型的形成，而骨形态发生蛋白有利于软骨形成和椎体的形成。在这 应用，我们提出解决Tgfb调节形成的指导机制， 维持脊柱中的纤维组织。此外，我们建议解决硬节问题 在中轴骨骼发育过程中的再分段。重新分割是一个过程， 脊柱中允许运动的组织结构。重新分割的改变预计将改变 细胞分化的背景，影响许可信号和对指导性信号作出反应的能力。 决定成对细胞命运的信号。最后，使用小鼠模型和负载TGF-β 1的支架， 两者都是在上一个资助期开发的，我们将确定TGF-β 1在机械上的作用和影响。 诱发椎间盘退变。将检验基于已发表结果和初步数据的特定假设： 1)Tgfb通过涉及Erk的非经典信号通路来调节Scx mRNA表达， 然后通过Scx和Smad 3蛋白的协同作用来调节脊柱中的纤维分化; 调节硬化体的再分割; 3）TGF-β 1保护和/或修复受到纤维化的纤维组织。 机械性变性这里描述的实验将解决以下问题 发展的中轴骨骼，并提供必要的信息，为未来的努力，工程治疗， 脊柱

Project Summary.  The long-­term objective of this study is to understand signals normally involved in development of the axial  skeleton so that therapies that mimic normal development can be applied to the spine. Members of the Tgfb  superfamily are secreted signaling proteins that regulate many aspects of skeletal development and  maintenance. Polymorphisms and mutations in genes that regulate Tgfb activity have been associated with  pathology in the spine. Previously, we and others showed using genetically engineered mice and cell culture  models that Tgfbr2 is required for development and maintenance of the fibrous tissues in the spine: the  annulus fibrosus of the intervertebral disc, ligaments, and tendon. Results obtained during the previous funding  periods indicate that Tgfb regulates cell fate decisions in the sclerotome, the progenitor of the connective  tissues in the spine. Based on published literature and preliminary data we proposed that Tgfb favors the  formation of fibrous cell types while BMP favors chondrogenesis and formation of the vertebral bodies. In this  application we propose to address the instructive mechanisms whereby Tgfb regulates formation and  maintenance of fibrous tissues in the spine. In addition, we propose to address the problem of sclerotome  resegmentation during development of the axial skeleton. Resegmentation is a process that creates the spatial  organization of tissues in the spine that allow motion. Alterations in resegmentation would be expected to alter  the context in which cells differentiate, affecting permissive signals and competence to respond to instructive  signals that govern pair-­wise cell fate decisions. Finally, using a mouse model and TGF-­ß loaded scaffolds,  both developed in the last funding period, we will determine the role and effects of TGF-­ß on mechanically  induced disc degeneration. Specific hypotheses based on published results and preliminary data will be tested:  1) Tgfb acts through a non-­canonical signaling pathway involving Erk to regulate Scx mRNA expression and  then through cooperation of Scx and Smad3 proteins to regulate fibrous differentiation in the spine;; 2) Tgfb  regulates resegmentation of sclerotome;; and 3) TGF-­ß protects and/or repairs fibrous tissues subjected to  mechanically induced degeneration. The experiments described here will address questions about  development in the axial skeleton and provide information necessary for future efforts to engineer therapies for  the spine.