Novel DNA encoded monoclonal antibodies (DMAbs) for control of Antimicrobial Resistant (AMR) Pseudomonas aeruginosa infection

项目总结： 高度耐药的铜绿假单胞菌(AMR)感染的控制包括多重耐药铜绿假单胞菌。 是一个严重的全球公共卫生问题。耐多药的铜绿假单胞菌是世界上最大的抗AMR药物之一。 生物体对人类感染和控制提出了新的重大挑战。与传统技术相比，新的生物干预措施将是一项新的挑战。 目前迫切需要抗微生物药物。抗微生物单抗(MAbs)主要针对高度保守的蛋白质。 一种非常重要的预防传染病的新方法。新的单抗不能在住院前立即交付。 或者需要一种新的医疗程序来预防或控制感染。然而，蛋白质和单抗的交付和技术支持是非常严重的。 受限于高昂的制造成本、缓慢的技术开发和长期的技术生产，中国对几家公司提出了更高的要求。 大剂量给药(mg/kg)。这些限制往往会使蛋白质和单抗的交付成为普通医生面临的主要挑战。 政府和政府将其管理范围限制在有限的人群中。我们的管理团队已经开发了DMAb技术。 一种全新的变革性方法，通过将mAb和基因编码成一个经过优化的基因来解决这些关键的技术问题。 DNA药物平台称，在体内直接给药。使用直接抗菌剂，DNA单抗可以达到在体内的保护性水平。 活动发展迅速，不能简单地制造，也不能快速生产，也不可能避免冷链管理要求。 与蛋白质和免疫球蛋白相比，它的性价比非常高。在最近的一项研究中，我们已经证明了经过工程改造的DMAb可以。 有效地在体内传递mAb，以控制耐多药铜绿假单胞菌在小鼠体内的感染(Patel，Digiandmenico等人)。 (2017)。我们的下一个目标是在这项工作的基础上进一步发展，通过在DMAb和技术创新方面的进一步增强来实现。 将这一方法转化为一项新的战略，以控制对抗生素耐药的细菌感染。我们正在提出旨在进一步加强这一目标的措施。 我们这款功能齐全的DMAb系列铅系列的主要性能是针对MDR和铜绿假单胞菌而开发的。 更有效的方法是与增强的抗原结合蛋白和受体结合蛋白结合，以控制感染。在这项新的提案中，我们。 我们还将进行一些重要的动物研究，以支持这种方法的翻译工作，以保护较大的动物，并最终决定搬家。 向印度提交意见书。

Project Summary  The control of highly antimicrobial resistant (AMR) infections like multi-­drug resistant Pseudomonas aeruginosa  is  a  serious  global  public  health  concern.    Multi-­drug  resistant  P.  aeruginosa  are  one  of  the  top  AMR  micro-­ organisms,  presenting  a  major  challenge  for  infection  control.    Alternative  interventions  to  traditional  antimicrobials are urgently needed. Monoclonal antibodies (mAbs) targeting highly conserved proteins represent  an important approach against infectious diseases.  MAbs can be delivered immediately prior to hospitalization  or  a  medical  procedure  to  prevent  or  control  infection.    However,  protein  mAb  delivery  technology  is  severely  limited by high manufacturing costs, slow development and long-­term production, and a requirement for several  high-­dose administrations (mg/kg).  These limitations tend to make protein mAb delivery a challenge for general  administration and restrict its administration to limited populations. Our team has developed DMAb technology,  a transformative approach that addresses these critical issues through encoding mAb genes into an optimized  DNA platform that is administered directly in vivo.  DMAbs reach protective levels in vivo with direct antimicrobial  activity  rapidly,  can  be  manufactured  simply  and  quickly,  can  likely  avoid  cold  chain  requirements,  and  are  highly cost-­effective compared to protein IgG.  In a recent study, we demonstrated that engineered DMAbs can  effectively deliver mAb in vivo to control MDR P. aeruginosa infection in mice (Patel, DiGiandomenico et al Nat.  Comm.  2017).    Our  goal  is  to  build  on  this  work,  through  further  enhancement  in  DMAb  technology  and  to  translate this approach into a strategy for control of antibiotic resistant infections.  We are proposing to enhance  the properties of our well-­characterized DMAb lead-­series directed against MDR P. aeruginosa and to develop  more potent forms with enhanced antigen binding and receptor engagement to control infection.  In this proposal,  we will perform important studies to support translation of this approach to larger animals and ultimately to move  to IND submission.