Novel DNA encoded monoclonal antibodies (DMAbs) for control of Antimicrobial Resistant (AMR) Pseudomonas aeruginosa infection

项目摘要 高度耐药（AMR）感染的控制，如多重耐药铜绿假单胞菌 是一个严重的全球公共卫生问题。 多重耐药铜绿假单胞菌是最常见的耐药性微生物之一 微生物，对感染控制提出了重大挑战。 替代传统的干预措施 抗生素是迫切需要的。靶向高度保守蛋白质的单克隆抗体（mAb）代表 一种对抗传染病的重要方法。 MAb可以在住院前立即交付 或预防或控制感染的医疗程序。 然而，蛋白质mAb递送技术受到严重的限制。 受高制造成本、缓慢开发和长期生产的限制， 高剂量给药（mg/kg）。 这些限制倾向于使蛋白质mAb递送成为一般免疫治疗的挑战。 并将其管理限于有限的人群。我们的团队开发了DMAb技术， 一种变革性的方法，通过将mAb基因编码到优化的 直接在体内施用的DNA平台。 DMAbs在体内达到保护水平，直接抗菌 活性迅速，可以简单快速地制造，可以避免冷链要求，并且 与蛋白质IgG相比，具有高度成本效益。 在最近的一项研究中，我们证明了工程DMAbs可以 有效地在体内递送mAb以控制小鼠中MDR铜绿假单胞菌感染（Patel，DiGiandomenico等Nat. Comm. 2017年）。 我们的目标是在这项工作的基础上，通过进一步增强DMAb技术， 将这种方法转化为控制抗生素耐药性感染的策略。 我们建议加强 我们充分表征的针对MDR铜绿假单胞菌的DMAb先导化合物系列的特性， 具有增强的抗原结合和受体接合以控制感染的更有效形式。 在这一提议中， 我们将进行重要的研究，以支持将这种方法转化为更大的动物，并最终将其 提交IND。

Project Summary  The control of highly antimicrobial resistant (AMR) infections like multi-­drug resistant Pseudomonas aeruginosa  is  a  serious  global  public  health  concern.    Multi-­drug  resistant  P.  aeruginosa  are  one  of  the  top  AMR  micro-­ organisms,  presenting  a  major  challenge  for  infection  control.    Alternative  interventions  to  traditional  antimicrobials are urgently needed. Monoclonal antibodies (mAbs) targeting highly conserved proteins represent  an important approach against infectious diseases.  MAbs can be delivered immediately prior to hospitalization  or  a  medical  procedure  to  prevent  or  control  infection.    However,  protein  mAb  delivery  technology  is  severely  limited by high manufacturing costs, slow development and long-­term production, and a requirement for several  high-­dose administrations (mg/kg).  These limitations tend to make protein mAb delivery a challenge for general  administration and restrict its administration to limited populations. Our team has developed DMAb technology,  a transformative approach that addresses these critical issues through encoding mAb genes into an optimized  DNA platform that is administered directly in vivo.  DMAbs reach protective levels in vivo with direct antimicrobial  activity  rapidly,  can  be  manufactured  simply  and  quickly,  can  likely  avoid  cold  chain  requirements,  and  are  highly cost-­effective compared to protein IgG.  In a recent study, we demonstrated that engineered DMAbs can  effectively deliver mAb in vivo to control MDR P. aeruginosa infection in mice (Patel, DiGiandomenico et al Nat.  Comm.  2017).    Our  goal  is  to  build  on  this  work,  through  further  enhancement  in  DMAb  technology  and  to  translate this approach into a strategy for control of antibiotic resistant infections.  We are proposing to enhance  the properties of our well-­characterized DMAb lead-­series directed against MDR P. aeruginosa and to develop  more potent forms with enhanced antigen binding and receptor engagement to control infection.  In this proposal,  we will perform important studies to support translation of this approach to larger animals and ultimately to move  to IND submission.