Novel DNA encoded monoclonal antibodies (DMAbs) for control of Antimicrobial Resistant (AMR) Pseudomonas aeruginosa infection

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary  The control of highly antimicrobial resistant (AMR) infections like multi-­drug resistant Pseudomonas aeruginosa  is  a  serious  global  public  health  concern.    Multi-­drug  resistant  P.  aeruginosa  are  one  of  the  top  AMR  micro-­ organisms,  presenting  a  major  challenge  for  infection  control.    Alternative  interventions  to  traditional  antimicrobials are urgently needed. Monoclonal antibodies (mAbs) targeting highly conserved proteins represent  an important approach against infectious diseases.  MAbs can be delivered immediately prior to hospitalization  or  a  medical  procedure  to  prevent  or  control  infection.    However,  protein  mAb  delivery  technology  is  severely  limited by high manufacturing costs, slow development and long-­term production, and a requirement for several  high-­dose administrations (mg/kg).  These limitations tend to make protein mAb delivery a challenge for general  administration and restrict its administration to limited populations. Our team has developed DMAb technology,  a transformative approach that addresses these critical issues through encoding mAb genes into an optimized  DNA platform that is administered directly in vivo.  DMAbs reach protective levels in vivo with direct antimicrobial  activity  rapidly,  can  be  manufactured  simply  and  quickly,  can  likely  avoid  cold  chain  requirements,  and  are  highly cost-­effective compared to protein IgG.  In a recent study, we demonstrated that engineered DMAbs can  effectively deliver mAb in vivo to control MDR P. aeruginosa infection in mice (Patel, DiGiandomenico et al Nat.  Comm.  2017).    Our  goal  is  to  build  on  this  work,  through  further  enhancement  in  DMAb  technology  and  to  translate this approach into a strategy for control of antibiotic resistant infections.  We are proposing to enhance  the properties of our well-­characterized DMAb lead-­series directed against MDR P. aeruginosa and to develop  more potent forms with enhanced antigen binding and receptor engagement to control infection.  In this proposal,  we will perform important studies to support translation of this approach to larger animals and ultimately to move  to IND submission.