Use of C. elegans as a model to study aging-associated neurodegeneration

衰老会导致神经退行性变，也是神经退行性疾病的主要危险因素。 然而，衰老相关的神经退行性变的分子机制还不清楚， 呢因此，我们的长期目标是了解神经退行性变的分子机制， 衰老和神经退行性疾病。这个建议的目的是使用C。作为一种模式， 揭示与衰老相关的神经退行性变的新机制。该提案建立在我们的 最近的惩罚工作，其中我们揭示了表皮细胞释放的抗菌肽（AMP）， 老年动物通过激活神经肽受体（NPR）导致神经变性。重要的是我们的 合作者表明，通过相同的分子参与者（AMP和NPR）的信号传导也会导致神经突 变性大鼠皮层神经元，支持的结论是，在我们的系统中确定的机制 都保存在哺乳动物的神经元中。基于这些令人兴奋的发现，我们建议使用遗传和 基因组方法，以进一步检查导致老年动物中AMP过表达的信号， 揭示导致衰老神经退化的转录调节因子。我们相信，谨慎 分析了C.秀丽线虫将揭示以前未知但潜在的 保守的机制，在衰老中控制神经退行性变的基本特征。这项建议会 确定AMP在衰老相关神经变性中的功能和调节（目的1），并建立 老年动物神经退行性变的细胞自主机制（目的2）。预计在 完成这一建议将导致发现新的机制，衰老相关的 神经退行性变，C.线虫PVD神经元作为研究衰老的有力模型 相关的神经退行性变，并为进一步研究产生新的工具。许多神经退行性疾病 这些疾病与衰老有关，我们的研究可能会更好地了解 这些疾病。

Aging can cause neurodegeneration and is also a major risk factor for neurodegenerative diseases.  However, the molecular mechanisms underlying aging-­associated neurodegeneration are not well understood  yet. Therefore, our-­long-­term goal is to understand the molecular mechanisms undying neurodegeneration in  aging and neurodegenerative diseases. The objective of this proposal is to use C. elegans as a model to  uncover novel mechanisms underlying aging-­associated neurodegeneration. This proposal builds on our  recent punished work, in which we revealed that antimicrobial peptide (AMPs) released by epidermal cells in  aged animals lead to neurodegeneration through activating a neuropeptide receptor (NPR). Importantly, our  collaborators showed that signaling via the same molecular players (AMPs and NPR) also leads to neurite  degeneration in rat cortical neurons, supporting the conclusion that the mechanisms identified in our system  are preserved in mammalian neurons. Based on these exciting findings, we propose to use genetic and  genomic methods to further examine the signals that cause the overexpression of AMPs in aged animals and  to uncover the transcriptional regulators that lead to neurodegeneration upon aging. We believe that careful  analysis of aging-­associated neurodegeneration in C. elegans will reveal previously unknown but potentially  conserved mechanisms that govern fundamental features of neurodegeneration in aging. This proposal will  determine the function and regulation of AMPs in aging-­associated neurodegeneration (Aim 1), and establish  cell-­autonomous mechanisms underlying neurodegeneration in aged animals (Aim 2). It is expected that  completion of this proposal will lead to the discovery of novel mechanisms of aging-­associated  neurodegeneration, the establishment of C. elegans PVD neurons as a powerful model to study aging-­ associated neurodegeneration, and the generation of new tools for further studies. As many neurodegenerative  disorders are associated with aging, our studies may lead to a better understanding of the pathogenesis of  these diseases.