Mechanism underlying cognitive and synaptic flexibility

点击翻译按钮获取中文摘要

Abstract/Summary    As  a  functionally  important  aspect  of  cognitive  flexibility,  reversal  learning  leads  to  inhibition/suppression  of  the  previously  established  memory.  Effective  reversal  learning  is  fundamental  for  information  updating  and  essential  for  adaptation  to  changing  environmental cues. Regarding its impact on mental health, deficits in cognitive flexibility  and  reversal  learning  are  prevalent  in  psychological  and  mood  disorders,  and  are  considered  as  an  emerging  therapeutic  target.  However,  there  is  limited  understanding  of  mechanisms  underlying  cognitive  flexibility.  Our  recent  experimental  data  revealed  that,  contrary  to  the  previously  recognized  role  of  cAMP  signaling  in  regulating  broad  spectrum  of  learning  and  memory,  type  8  adenylyl  cyclase  (ADCY8)  specifically  regulates  the  activity-­dependent  suppression  of  old  memory  following  reversal  learning.  With  our  recently  developed  Adcy8  conditional  knockout  mice,  we  will  determine  the  effects  of  region-­  and  cell  type-­specific  ADCY8  deficiency  on  synaptic  and  cognitive  flexibility:  reversal/suppression  of  the  previously  established  synaptic  potentiation  (i.e.  depotentiation) and reversal/suppression of the previously established memory. Further,  computational  analysis  with  transcriptome  landscape  predicts  that  the  PI3K  (phosphatidylinositide  3-­kinase)/Akt  (protein  kinase  B)-­GSK3β  (glycogen  synthase  kinase  3β)  signaling  cascade  is  the  molecular  substrate  of  ADCY8.  We  will  determine  whether  restoration  of  the  ADCY8-­PI3K/Akt-­GSK3β  signaling  cascade  causally  corrects  the  defective  synaptic  depotentiation  and  reversal/suppression  of  old  memory.  Finally,  we  will  determine  the  causal  effect  of  synaptic  depotentiation  on  old  memory  suppression  and  its  dependency  on  the  ADCY8-­PI3K/Akt-­GSK3b  signaling  cascade.  Considering  that  there  are  10  different  ADCYs  in  mammalian  system,  the  outcome  of  this  project  will  delineate  a  unique  of  role  of  ADCY8  in  regulating  a  specific  domain  of  cAMP  signaling  that  is  functionally  linked  to  cognitive  and  synaptic  flexibility.  We  also  expect  that  the  mechanisms  learned  from  this  study  may  suggest  targeted  therapeutic  strategies to attenuate reversal learning deficits in certain patient population with altered  cAMP-­PI3K/Akt-­GSK3β signaling.