Mechanism underlying cognitive and synaptic flexibility

认知和突触灵活性的潜在机制

• 批准号: 10515330
• 负责人: Hongbing Wang
• 金额: $ 46.22万
• 依托单位: MICHIGAN STATE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-12-01 至 2024-10-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10515330
• 关键词: Ablation; Address; Adenylate Cyclase; Adult; Affect; Attenuated; Automobile Driving; Behavioral; Brain; Cells; Chemosensitization; Cognition; Cognitive; Cognitive deficits; Computer Analysis; Cues; Cyclic AMP; Data; Dependence; Frequencies; Gene Expression Profile; Genetic; Glycogen Synthase Kinase 3; Hippocampus; Homosynaptic Depression; Impaired cognition; Impairment; Knockout Mice; Knowledge; Label; Learning; Light; Link; Long-Term Depression; Long-Term Potentiation; LoxP-flanked allele; Maps; Mediating; Memory; Mental Health; Mental disorders; Molecular; Molecular Target; Mood Disorders; Mouse Strains; Mus; Neuronal Plasticity; Neurons; Neurophysiology - biologic function; Optics; Outcome; Outcome Study; Phosphotransferases; Proto-Oncogene Proteins c-akt; Reversal Learning; Role; Signal Transduction; Synapses; Synaptic plasticity; System; Therapeutic; Transgenic Mice; Update; cell type; cognitive function; conditional knockout; conditioned fear; daily functioning; environmental change; fear memory; flexibility; glycogen synthase kinase 3 beta; hippocampal pyramidal neuron; insight; mouse model; neurotransmission; optogenetics; patient population; patient subsets; restoration; spatial memory; spatiotemporal; synaptic depression; targeted treatment; therapeutic target; tool; trait; transcriptome; whole genome

Abstract/Summary    As  a  functionally  important  aspect  of  cognitive  flexibility,  reversal  learning  leads  to  inhibition/suppression  of  the  previously  established  memory.  Effective  reversal  learning  is  fundamental  for  information  updating  and  essential  for  adaptation  to  changing  environmental cues. Regarding its impact on mental health, deficits in cognitive flexibility  and  reversal  learning  are  prevalent  in  psychological  and  mood  disorders,  and  are  considered  as  an  emerging  therapeutic  target.  However,  there  is  limited  understanding  of  mechanisms  underlying  cognitive  flexibility.  Our  recent  experimental  data  revealed  that,  contrary  to  the  previously  recognized  role  of  cAMP  signaling  in  regulating  broad  spectrum  of  learning  and  memory,  type  8  adenylyl  cyclase  (ADCY8)  specifically  regulates  the  activity-­dependent  suppression  of  old  memory  following  reversal  learning.  With  our  recently  developed  Adcy8  conditional  knockout  mice,  we  will  determine  the  effects  of  region-­  and  cell  type-­specific  ADCY8  deficiency  on  synaptic  and  cognitive  flexibility:  reversal/suppression  of  the  previously  established  synaptic  potentiation  (i.e.  depotentiation) and reversal/suppression of the previously established memory. Further,  computational  analysis  with  transcriptome  landscape  predicts  that  the  PI3K  (phosphatidylinositide  3-­kinase)/Akt  (protein  kinase  B)-­GSK3β  (glycogen  synthase  kinase  3β)  signaling  cascade  is  the  molecular  substrate  of  ADCY8.  We  will  determine  whether  restoration  of  the  ADCY8-­PI3K/Akt-­GSK3β  signaling  cascade  causally  corrects  the  defective  synaptic  depotentiation  and  reversal/suppression  of  old  memory.  Finally,  we  will  determine  the  causal  effect  of  synaptic  depotentiation  on  old  memory  suppression  and  its  dependency  on  the  ADCY8-­PI3K/Akt-­GSK3b  signaling  cascade.  Considering  that  there  are  10  different  ADCYs  in  mammalian  system,  the  outcome  of  this  project  will  delineate  a  unique  of  role  of  ADCY8  in  regulating  a  specific  domain  of  cAMP  signaling  that  is  functionally  linked  to  cognitive  and  synaptic  flexibility.  We  also  expect  that  the  mechanisms  learned  from  this  study  may  suggest  targeted  therapeutic  strategies to attenuate reversal learning deficits in certain patient population with altered  cAMP-­PI3K/Akt-­GSK3β signaling.

摘要/概要   作为认知灵活性的一个重要功能方面，逆向学习导致 抑制/抑制先前建立的记忆。有效的逆转学习 是信息更新的基础，也是适应变化的必要条件 环境线索。关于其对心理健康的影响，认知灵活性的缺陷， 和逆转学习在心理和情绪障碍中普遍存在， 被认为是一个新兴的治疗靶点。然而， 认知灵活性的潜在机制。我们最近的实验数据显示， 与之前公认的cAMP信号在调节广泛的 学习和记忆谱，8型腺苷酸环化酶（ADCY 8）特异性 调节逆转学习后对旧记忆的活动依赖性抑制。 利用我们最近开发的Adcy 8条件性敲除小鼠，我们将确定 区域特异性和细胞类型特异性ADCY 8缺陷对突触和认知功能的影响 灵活性：逆转/抑制先前建立的突触增强（即， 去增强）和先前建立的记忆的逆转/抑制。此外， 转录组景观的计算分析预测，PI 3 K （磷脂酰肌醇3-激酶）/Akt（蛋白激酶B）-Akt GSK 3 β（糖原合酶 激酶3β）信号级联是ADCY 8的分子底物。 ADCY 8-Akt PI 3 K/Akt-Akt GSK 3 β信号级联的恢复是否因果地纠正了 有缺陷的突触去增强和旧记忆的逆转/抑制。最后， 我们将确定突触去增强对旧记忆的因果影响 抑制及其对ADCY 8-β PI 3 K/Akt-β GSK 3b β信号级联的依赖性。 考虑到哺乳动物系统中有10种不同的ADCYs， 该项目将描述ADCY 8在调节特定的蛋白质结构域中的独特作用。 cAMP信号在功能上与认知和突触灵活性相关。 预期从这项研究中了解到的机制可能提示靶向治疗， 策略，以减轻某些患者群体的逆转学习缺陷， cAMP-β PI 3 K/Akt-β GSK 3 β信号通路。