Mechanism underlying cognitive and synaptic flexibility

摘要/摘要： -- 作为认知能力灵活性在功能上和重要方面的一个方面，学习能力的逆转导致了学习能力的下降。 对先前建立的记忆的抑制/抑制能力。有效的逆转学习能力。 是信息更新的根本标准，也是适应不断变化的环境的基本标准。 环境问题的线索。关于它对心理健康的影响，人们在认知和灵活性方面存在缺陷。 而学习能力逆转是心理障碍和心境障碍中最普遍的疾病，包括心理障碍和心理障碍。 它被认为是一种新兴的治疗药物靶点。然而，人们对它的了解仍然有限。 他们的机制是潜在的认知和灵活性。我们最近的最新实验数据揭示了。 这与之前人们认识到的阵营在监管广泛的环境中的作用相反。 学习和记忆的光谱图，特别是8型腺苷酸环化酶(ADCY8)。 调节在学习逆转后对旧记忆的依赖活动的抑制。 由于我们的研究最近开发出了Adcy8有条件的基因敲除小鼠，我们将无法确定是否会。 不同区域和不同细胞类型的ADCY8基因缺陷对突触功能和认知功能的影响 灵活性：逆转/抑制先前建立的突触增强效应(即 去增强)和对先前建立在记忆中的记忆的逆转/抑制。 用转录组和景观图进行的计算分析预测，未来的PI3K。 (磷脂酰肌醇-3-激酶)/Akt-B(蛋白激酶B)-GSK3-β(糖原合成酶)。 激酶(3β)：信号转导通路是ADCY8的主要分子底物，我们将不会确定。 恢复β-PI3K/AKT-GSK3信号和级联信号是否会因此而更正。 有缺陷的突触功能减退和旧记忆的逆转/抑制能力。最后，。 我们还不能确定突触功能减退对旧记忆的主要因果关系。 抑制对-PI3K/AKT-GSK3b信号的依赖程度越来越高。 考虑到在哺乳动物的生命系统中有大约10种不同的ADCY细胞，我们认为这是一种新的结果。 这一项目将勾勒出一个独特的角色，即ADCY8在规范一个特定的行业领域的过程中发挥的作用。 坎普表示，这在功能上与认知能力和突触能力的灵活性没有关系。 预计从这项研究中学到的新机制可能会提示我们有针对性的治疗。 一些策略可以有效地减轻某些患者的学习和学习障碍的逆转。 CAMP-PI3K/AKT-GSK3β正在发送信号。

Abstract/Summary    As  a  functionally  important  aspect  of  cognitive  flexibility,  reversal  learning  leads  to  inhibition/suppression  of  the  previously  established  memory.  Effective  reversal  learning  is  fundamental  for  information  updating  and  essential  for  adaptation  to  changing  environmental cues. Regarding its impact on mental health, deficits in cognitive flexibility  and  reversal  learning  are  prevalent  in  psychological  and  mood  disorders,  and  are  considered  as  an  emerging  therapeutic  target.  However,  there  is  limited  understanding  of  mechanisms  underlying  cognitive  flexibility.  Our  recent  experimental  data  revealed  that,  contrary  to  the  previously  recognized  role  of  cAMP  signaling  in  regulating  broad  spectrum  of  learning  and  memory,  type  8  adenylyl  cyclase  (ADCY8)  specifically  regulates  the  activity-­dependent  suppression  of  old  memory  following  reversal  learning.  With  our  recently  developed  Adcy8  conditional  knockout  mice,  we  will  determine  the  effects  of  region-­  and  cell  type-­specific  ADCY8  deficiency  on  synaptic  and  cognitive  flexibility:  reversal/suppression  of  the  previously  established  synaptic  potentiation  (i.e.  depotentiation) and reversal/suppression of the previously established memory. Further,  computational  analysis  with  transcriptome  landscape  predicts  that  the  PI3K  (phosphatidylinositide  3-­kinase)/Akt  (protein  kinase  B)-­GSK3β  (glycogen  synthase  kinase  3β)  signaling  cascade  is  the  molecular  substrate  of  ADCY8.  We  will  determine  whether  restoration  of  the  ADCY8-­PI3K/Akt-­GSK3β  signaling  cascade  causally  corrects  the  defective  synaptic  depotentiation  and  reversal/suppression  of  old  memory.  Finally,  we  will  determine  the  causal  effect  of  synaptic  depotentiation  on  old  memory  suppression  and  its  dependency  on  the  ADCY8-­PI3K/Akt-­GSK3b  signaling  cascade.  Considering  that  there  are  10  different  ADCYs  in  mammalian  system,  the  outcome  of  this  project  will  delineate  a  unique  of  role  of  ADCY8  in  regulating  a  specific  domain  of  cAMP  signaling  that  is  functionally  linked  to  cognitive  and  synaptic  flexibility.  We  also  expect  that  the  mechanisms  learned  from  this  study  may  suggest  targeted  therapeutic  strategies to attenuate reversal learning deficits in certain patient population with altered  cAMP-­PI3K/Akt-­GSK3β signaling.