Mechanisms of Staphylococcus aureus-induced changes in cutaneous T cell networks

金黄色葡萄球菌引起皮肤 T 细胞网络变化的机制

• 批准号: 10454228
• 负责人: Corey Parlet
• 金额: --
• 依托单位: IOWA CITY VA MEDICAL CENTER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10454228
• 关键词: Active Immunization; Adaptive Immune System; Antibiotics; Antibodies; Antibody Response; Antigens; Ants; B-Lymphocytes; Biological; CD4 Positive T Lymphocytes; Cell Count; Cells; Cellular Immunity; Characteristics; Clinical; Communities; Consensus; Cutaneous; Data; Development; Disease; Disease Outbreaks; Drug or chemical Tissue Distribution; Drug resistance; Elements; Engineering; Equipment; Event; Evolution; Exotoxins; Exposure to; Generations; Genus staphylococcus; Heart Valves; Host Defense; Humoral Immunities; Hygiene; Immune; Immune response; Immunity; Immunize; Immunocompetent; Immunologic Memory; Immunologics; Individual; Infection; Infectious Agent; Infectious Skin Diseases; Injury; Interleukin-17; Kinetics; Knock-out; Life; Maintenance; Measures; Mediating; Mediator of activation protein; Memory; Military Personnel; Mission; Modeling; Molecular; Mus; OVA 323-339; Organism; Ovum; Peptides; Population; Prevalence; Preventive vaccine; Primary Infection; Process; Public Health; Research; Risk; Role; Scourge; Sepsis; Site; Skin; Skin Tissue; Skin injury; Soft Tissue Infections; Staphylococcus aureus; Staphylococcus aureus infection; Sterility; Structure; Structure of germinal center of lymph node; System; T-Lymphocyte; Testing; Time; Toxin; Training; Trauma; Vaccine Design; Vaccines; Virulence; Virulence Factors; adaptive immune response; antimicrobial; base; bone; cost; defense response; design; disorder control; draining lymph node; healing; knockout gene; langerin; methicillin resistant Staphylococcus aureus; neutrophil; pandemic disease; pathogen; prevent; programs; prophylactic; recruit; resistant strain; response; uptake; vaccination strategy

Staphylococcus aureus (S. aureus) is a ubiquitous gram-­positive pathogen that is one of the  most frequent causes of skin and soft tissue infections. Frequently, these infections serve as a  prelude to invasive life-­threatening diseases. The prevalence of severe S. aureus infections  have increased in healthy populations, associated with the development of both drug resistance  and hypervirulence in methicillin-­resistant S. aureus (MRSA) strains such USA 300. The spread  of MRSA-­induced disease during training and mission assignments is a well-­documented threat  to military public health. A wealth of both clinical and experimental evidence suggests that (1)  neutrophils (PMNs) are essential mediators of anti-­S. aureus host defense, and (2) emerging  MRSA strains release toxins capable of killing PMNs, and consequently they can overwhelm  host defense responses and rapidly cause disease in immune competent individuals. The  rapidity of these events suggests a protective vaccine would be the best approach to disease  control. Using a model of healed MRSA skin infection that elicits protective immunity against a  second MRSA skin infection, we provide evidence that the appropriate induction of humoral and  cellular immune responses can separately but synergistically support anti-­MRSA effector  responses and expedite pathogen clearance. The research plan described herein will test the  hypotheses that active immunization against S. aureus is feasible, and that protective antigens  include secreted bacterial virulence factors.  The specific aims are designed to evaluate the  pathogen and host-­derived factors that are required to initiate and maintain ant-­MRSA  protective adaptive immune responses. In specific aim 1 we will identify antigens leading to  protective immunity by systematically measuring the prophylactic effects of skin challenge with  selected knockout strains of MRSA followed by rechallenge with WT MRSA. In aim 2, we will  characterize T follicular helper and the germinal center responses that correspond with anti-­ MRSA protective immunity, and employ Langerin-­DTR mice to delineate the skin DC  requirements for these processes.  In aim 3, we will characterize the  cutaneous T cell signature  corresponding with anti-­MRSA protective immunity by measuring the kinetics and tissue   distribution pathogen specific T cells following infection with strains of MRSA that have been  engineered to express ova peptide OVA 323-­339. After clarifying the adaptive T cell correlates of   anti-­MRSA protective immunity, we will use the Langerin-­DTR system to elucidate the  underlying DC requirements for their induction. Overall the program is designed to dissect the  humoral and cellular immune components required for a protective immune response to MRSA.  Once explored, these data will provide the basis to design and evaluate approaches to a  preventive vaccine.

金黄色葡萄球菌（金黄色葡萄球菌）是一种普遍存在的革兰氏阳性病原体，是其中一种 皮肤和软组织感染的最常见原因。这些感染通常是 侵入性威胁生命的疾病的前奏。严重金黄色葡萄球菌感染的患病率 健康人群的增加，与两种耐药性的发展有关 和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）菌株中的高度投资。 MRSA引起的训练和任务任务期间的疾病是有据可查的威胁 对军事公共卫生。大量的临床和实验证据表明（1） 中性粒细胞（PMN）是抗S的必要介体。金黄色主机防御和（2）新兴 MRSA菌株释放能够杀死PMN的毒素，因此它们可能不知所措 宿主防御反应并迅速引起免疫能力的人。这 这些事件的速度表明一种保护性疫苗将是疾病的最佳方法 控制。使用愈合MRSA皮肤感染的模型，该模型会引起保护性免疫力 第二MRSA皮肤感染，我们提供了证据表明适当诱导体液和 细胞免疫反应可以分别但协同支持抗MRSA效应子 反应和加快病原体清除率。本文所述的研究计划将测试 假设对金黄色葡萄球菌进行主动免疫是可行的，并且保护性抗原 包括分泌细菌病毒因素。具体目的旨在评估 病原体和宿主衍生的因素，这些因素是开始和维持蚂蚁MRSA所需的 保护性适应性免疫反应。在特定目标1中，我们将确定导致的抗原 通过系统地测量皮肤挑战的预防作用来保护性免疫 选定的MRSA淘汰赛菌株随后与WT MRSA进行了重新保存。在AIM 2中，我们将 表征T卵泡辅助器和与抗 - 相对应的生发中心反应 MRSA保护性免疫力和员工langerin-DTR小鼠划定皮肤DC 这些过程的要求。 在AIM 3中，我们将表征 皮肤T细胞签名 通过测量动力学和组织，与抗MRSA保护免疫相对应 分布病原体特异性T细胞在感染MRSA菌株后 设计用于表达ova petide ova 323-339。阐明自适应T细胞相关后   抗MRSA保护免疫，我们将使用Langerin-DTR系统来阐明 归纳的基础直流要求。总体而言，该程序旨在剖析 对MRSA的保护性免疫反应所需的体液和细胞免疫成分。 探索后，这些数据将为设计和评估方法提供低音 预防性疫苗。