Mechanisms of Staphylococcus aureus-induced changes in cutaneous T cell networks

金黄色葡萄球菌(S.金黄色葡萄球菌）是一种普遍存在的革兰氏阳性病原体，是 皮肤和软组织感染的最常见原因。通常，这些感染作为 威胁生命的侵入性疾病的前奏。重症链球菌的患病率。金黄色葡萄球菌感染 在健康人群中增加，与耐药性的发展有关 耐甲氧西林的S.金黄色葡萄球菌（MRSA）菌株，例如USA 300。蔓延 在训练和使命分配期间，MRSA诱导的疾病是一种有充分证据证明的威胁 军队公共卫生。大量的临床和实验证据表明（1） 中性粒细胞（PMN）是抗-β S的重要介质。金黄色葡萄球菌宿主防御，以及（2）新兴 MRSA菌株释放的毒素能够杀死PMN，因此它们可以压倒 宿主防御反应并在免疫活性个体中迅速引起疾病。的 这些事件发生的迅速性表明，预防性疫苗将是治疗疾病的最佳方法 控制使用已治愈的MRSA皮肤感染模型，该模型可引发针对MRSA的保护性免疫。 其次是MRSA皮肤感染，我们提供的证据表明，适当诱导体液和 细胞免疫应答可以单独但协同地支持抗MRSA效应子 响应和加速病原体清除。本文所述的研究计划将测试 对S.金黄色葡萄球菌是可行的， 包括分泌的细菌毒力因子。 其具体目的是评估 启动和维持抗MRSA所需的病原体和宿主衍生因子 保护性适应性免疫应答。在特定目标1中，我们将鉴定导致 通过系统地测量皮肤攻击的预防效果， 选择的MRSA敲除菌株，然后用WT MRSA再激发。在目标2中，我们将 表征T滤泡辅助细胞和生发中心反应，对应于抗- MRSA的保护性免疫，并采用Langerin-DTR小鼠描绘皮肤DC 这些过程的要求。 在目标3中，我们将描述 皮肤T细胞标记 与抗MRSA保护性免疫相对应 MRSA菌株感染后病原体特异性T细胞的分布 工程化表达卵肽OVA 第323- 339页在阐明了适应性T细胞与免疫功能的相关性后， 抗MRSA的保护性免疫，我们将使用Langerin-DTR系统来阐明 其感应的基本DC要求。总的来说，该计划旨在剖析 对MRSA的保护性免疫应答所需的体液和细胞免疫成分。 这些数据一旦得到研究，将为设计和评估 预防性疫苗。

Staphylococcus aureus (S. aureus) is a ubiquitous gram-­positive pathogen that is one of the  most frequent causes of skin and soft tissue infections. Frequently, these infections serve as a  prelude to invasive life-­threatening diseases. The prevalence of severe S. aureus infections  have increased in healthy populations, associated with the development of both drug resistance  and hypervirulence in methicillin-­resistant S. aureus (MRSA) strains such USA 300. The spread  of MRSA-­induced disease during training and mission assignments is a well-­documented threat  to military public health. A wealth of both clinical and experimental evidence suggests that (1)  neutrophils (PMNs) are essential mediators of anti-­S. aureus host defense, and (2) emerging  MRSA strains release toxins capable of killing PMNs, and consequently they can overwhelm  host defense responses and rapidly cause disease in immune competent individuals. The  rapidity of these events suggests a protective vaccine would be the best approach to disease  control. Using a model of healed MRSA skin infection that elicits protective immunity against a  second MRSA skin infection, we provide evidence that the appropriate induction of humoral and  cellular immune responses can separately but synergistically support anti-­MRSA effector  responses and expedite pathogen clearance. The research plan described herein will test the  hypotheses that active immunization against S. aureus is feasible, and that protective antigens  include secreted bacterial virulence factors.  The specific aims are designed to evaluate the  pathogen and host-­derived factors that are required to initiate and maintain ant-­MRSA  protective adaptive immune responses. In specific aim 1 we will identify antigens leading to  protective immunity by systematically measuring the prophylactic effects of skin challenge with  selected knockout strains of MRSA followed by rechallenge with WT MRSA. In aim 2, we will  characterize T follicular helper and the germinal center responses that correspond with anti-­ MRSA protective immunity, and employ Langerin-­DTR mice to delineate the skin DC  requirements for these processes.  In aim 3, we will characterize the  cutaneous T cell signature  corresponding with anti-­MRSA protective immunity by measuring the kinetics and tissue   distribution pathogen specific T cells following infection with strains of MRSA that have been  engineered to express ova peptide OVA 323-­339. After clarifying the adaptive T cell correlates of   anti-­MRSA protective immunity, we will use the Langerin-­DTR system to elucidate the  underlying DC requirements for their induction. Overall the program is designed to dissect the  humoral and cellular immune components required for a protective immune response to MRSA.  Once explored, these data will provide the basis to design and evaluate approaches to a  preventive vaccine.