A synthetic lethal approach for targeting p53 deficient triple negative breast cancer

针对 p53 缺陷三阴性乳腺癌的合成致死方法

基本信息

  • 批准号:
    10650026
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 22.16万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-05-12 至 2025-04-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Abstract Triple negative breast cancer (TNBC) is characterized by a high rate of p53 mutation (up to 80%) and widespread chromosome instability (CIN). This high CIN is a potential vulnerability as excessive CIN can lead to cell death and tumor suppression. A potential approach therefore is to elevate CIN in cancer to toxic levels by targeting factors that control normal chromosome segregation in mitosis. TNBCs and other cancers with high basal CIN may be especially susceptible to such approaches. Aurora kinase B (AURKB) is a potential target to elevate CIN in cancer due to its roles in the spindle assembly checkpoint and mitosis. The AURKB inhibitor Barasertib-HQPA (AZD2811) is in current clinical trials. The histone methyltransferase SUV4-20H also regulates chromosome segregation and stability by controlling the methylation and heterochromatin state near centromeres. In the current grant, we screened barasertib in combination with various histone modification inhibitors for survival in breast cancer cells. We found barasertib combined with the SUV4-20H inhibitor A196 caused pronounced synthetic lethality in p53-deficient or mutated cells but not p53 WT cells. Among breast cancer sub-types, TNBC cells were strikingly hypersensitive to this drug combination. The purpose of this grant is to test the potential of this drug combination against TNBC cells and tumors, and to determine the mechanisms involved. In the first aim we will test the model that barasertib plus A196 induces synthetic lethality in TNBC cells by increasing CIN. TNBC cells express high levels of transcription factors ETS1/ETS2 and the ras effector protein RASSF8, and our preliminary data suggest these factors promote sensitivity of TNBC cells to barasertib plus A196. In Aim 2 we will knockdown or overexpress these factors to test their role in barasertib plus A196 sensitivity. In Aim 3 will test the ability of the barasertib plus A196 drug combination to effectively target TNBC tumors in mice. Positive results from these studies will support combined AURKB and SUV4-20H inhibition as a potential therapeutic approach for p53 mutant TNBC. Positive results will also reveal SUV4-20H as a therapy target to induce toxic CIN in TNBC, and potentially other cancers.
摘要 三阴性乳腺癌(TNBC)的特点是高突变率(高达80%)和广泛存在 染色体不稳定性(CIN)。这种高CIN是一种潜在的脆弱性,因为过量的CIN会导致细胞死亡 和肿瘤抑制。因此,一种潜在的方法是通过靶向将癌症中的CIN提高到毒性水平 有丝分裂中控制正常染色体分离的因素。TNBCs和其他具有高基础CIN的癌症 可能特别容易受到这种方法的影响。 极光激酶B(AURKB)由于在纺锤体组装中的作用,在癌症中是一个潜在的上调CIN的靶点 检查点和有丝分裂。AURKB抑制剂Barasertib-HQPA(AZD2811)正在进行临床试验。组蛋白 甲基转移酶SUV4-20H也通过控制染色体的分离和稳定性来调节染色体的分离和稳定性 着丝粒附近的甲基化和异染色质状态。在目前的拨款中,我们对巴拉瑟利进行了筛选 与各种组蛋白修饰抑制剂联合使用可提高乳腺癌细胞的存活率。我们发现了巴拉瑟替布 联合SUV4-20H抑制剂A196对P53基因缺失或突变的人产生显著的合成致死性 细胞,而不是P53 WT细胞。在乳腺癌亚型中,TNBC细胞对此非常敏感。 毒品组合。这项资助的目的是测试这种药物组合对TNBC细胞的潜在作用。 和肿瘤,并确定其中涉及的机制。 在第一个目标中,我们将测试Barasertib加A196通过以下方式诱导TNBC细胞合成杀伤力的模型 增加CIN。TNBC细胞高水平表达转录因子ets1/ets2和ras效应蛋白 RASSF8,我们的初步数据表明,这些因素促进了TNBC细胞对巴拉司替布的敏感性 A196。在目标2中,我们将敲除或过度表达这些因子,以测试它们在barasertib plus A196中的作用。 敏感度。在目标3中,将测试Barasertib加A196药物组合有效靶向TNBC的能力 小鼠体内的肿瘤。 这些研究的阳性结果将支持AURKB和SUV4-20H联合抑制作为一种潜在的 P53突变型TNBC的治疗途径。阳性结果还将揭示SUV4-20H作为治疗靶点 在TNBC中诱导毒性CIN,并可能导致其他癌症。

项目成果

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