Universal room temperature stable influenza nanovaccine

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY / ABSTRACT  Influenza A virus (IAV) is a major cause of serious respiratory illness and has been responsible for significant  morbidity and mortality in humans worldwide. The virus leads to approximately 200,000 hospitalizations and  36,000 deaths annually in the U.S. during non-­pandemic years. Given the disease severity, the associated  economic costs and the recent appearance of novel IAV strains and/or variants, there is an urgent need to  develop novel and efficacious “universal” vaccines to combat this significant global public health threat. Current  IAV vaccines are limited by the need to account for viral antigen drift/shift, the slow manufacturing process, low  to moderate efficacy rates, and the inability to induce lung resident memory T and B cells that occur during  natural IAV infections. The most efficacious universal vaccine may need to target conserved epitopes within  both the head and the stem regions of the IAV hemagglutinin (HA) and include conserved proteins that drive T  cell immunity. Immunizations that generate local tissue-­resident memory T and B memory cells and systemic  immunity offer the greatest protection against future IAV encounters. Thus, our long-­term goal is to develop a  universal IAV vaccine that will induce broadly neutralizing antibodies (bnAb) and durable, IAV-­specific, lung-­ resident T and B cell immunity, protect against group 1 and 2 IAV strains, and not require a cold chain. To this  end, we have discovered a novel immunogen based on equine recombinant HA3 (rHA3) that elicits Ab in  multiple species and protects across influenza groups by targeting both the HA head and stem regions. We  have also developed two promising polymeric nanovaccine platforms that have been shown to increase Ab  titer, improve T cell immunity, and prolong antigen release after vaccination. One is comprised of  biodegradable polyanhydride nanoparticles and the other is based on pentablock copolymer micelles. We have  shown that both platforms induced protective immunity with reduced viral load upon vaccination. The IAV  nanovaccine showed promising efficacy in protection against homologous and heterologous IAV infections and  induced T and B cell responses in the lungs. This proposal will use the combined expertise of our team to  determine if a nanovaccine approach will induce both bnAb and durable, lung-­resident T and B cell immunity  and lead to universal protection using the following specific aims: 1) synthesize and characterize rHA3  nanovaccines;; 2) establish the safety and toxicological profile of rHA3 nanovaccine in mice and ferrets;; 3)  determine rHA3 nanovaccine formulation(s) that will elicit the most appropriate and sustained response to IAV  following a single-­dose vaccination;; 4) design multivalent rHA3 nanovaccines that increase bnAb and CMI to  diverse strains of IAV;; and 5) develop GLP-­compliant process for synthesis of identified lead universal  nanovaccine and evaluate its shelf life in delivery devices. The proposed studies with tightly bound milestones  and decision points will lead to a final product that will meet NIAID’s characterization of a protective universal  IAV vaccine and provide important first steps for translating our findings to human clinical trials.