Universal room temperature stable influenza nanovaccine

通用型室温稳定流感纳米疫苗

• 批准号: 10079019
• 负责人: Balaji Narasimhan
• 金额: $ 104.76万
• 依托单位: IOWA STATE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-01-24 至 2023-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10079019
• 关键词: Animal Model; Animals; Antibodies; Antibody titer measurement; Antigens; Appearance; Area; Avian Influenza A Virus; B-Lymphocytes; Cellular Immunity; Cessation of life; Clinical Trials; Cold Chains; Device or Instrument Development; Devices; Dose; Economics; Ensure; Epidemic; Epitopes; Equus caballus; Ferrets; Formulation; Future; Goals; H5 hemagglutinin; Head; Hemagglutinin; Hospitalization; Human; Humoral Immunities; Immunity; Immunization; Infection; Influenza; Influenza A Virus, H1N1 Subtype; Influenza A Virus, H3N2 Subtype; Influenza A Virus, H5N1 Subtype; Influenza A virus; Lead; Legal patent; Life; Lung; Maintenance; Medical Care Costs; Membrane Proteins; Memory; Memory B-Lymphocyte; Micelles; Modeling; Morbidity - disease rate; Mus; National Institute of Allergy and Infectious Disease; Polyanhydrides; Polymers; Process; Productivity; Protein Fragment; Proteins; Public Health; Recombinants; Refrigeration; Safety; Serotyping; Severity of illness; Structure of mucous membrane of nose; Structure of parenchyma of lung; T cell response; T memory cell; T-Lymphocyte; Technology; Temperature; Tissues; Toxicology; Translating; United States; Vaccination; Vaccines; Variant; Viral; Viral Antigens; Viral Load result; Viral Proteins; Virus; Virus Diseases; base; combat; copolymer; cost effective; cytotoxic CD8 T cells; design; economic cost; improved; influenza virus strain; innovation; manufacturing process; mortality; nanoparticle; nanovaccine; neutralizing antibody; novel; pandemic disease; respiratory; response; stem; universal vaccine

PROJECT SUMMARY / ABSTRACT  Influenza A virus (IAV) is a major cause of serious respiratory illness and has been responsible for significant  morbidity and mortality in humans worldwide. The virus leads to approximately 200,000 hospitalizations and  36,000 deaths annually in the U.S. during non-­pandemic years. Given the disease severity, the associated  economic costs and the recent appearance of novel IAV strains and/or variants, there is an urgent need to  develop novel and efficacious “universal” vaccines to combat this significant global public health threat. Current  IAV vaccines are limited by the need to account for viral antigen drift/shift, the slow manufacturing process, low  to moderate efficacy rates, and the inability to induce lung resident memory T and B cells that occur during  natural IAV infections. The most efficacious universal vaccine may need to target conserved epitopes within  both the head and the stem regions of the IAV hemagglutinin (HA) and include conserved proteins that drive T  cell immunity. Immunizations that generate local tissue-­resident memory T and B memory cells and systemic  immunity offer the greatest protection against future IAV encounters. Thus, our long-­term goal is to develop a  universal IAV vaccine that will induce broadly neutralizing antibodies (bnAb) and durable, IAV-­specific, lung-­ resident T and B cell immunity, protect against group 1 and 2 IAV strains, and not require a cold chain. To this  end, we have discovered a novel immunogen based on equine recombinant HA3 (rHA3) that elicits Ab in  multiple species and protects across influenza groups by targeting both the HA head and stem regions. We  have also developed two promising polymeric nanovaccine platforms that have been shown to increase Ab  titer, improve T cell immunity, and prolong antigen release after vaccination. One is comprised of  biodegradable polyanhydride nanoparticles and the other is based on pentablock copolymer micelles. We have  shown that both platforms induced protective immunity with reduced viral load upon vaccination. The IAV  nanovaccine showed promising efficacy in protection against homologous and heterologous IAV infections and  induced T and B cell responses in the lungs. This proposal will use the combined expertise of our team to  determine if a nanovaccine approach will induce both bnAb and durable, lung-­resident T and B cell immunity  and lead to universal protection using the following specific aims: 1) synthesize and characterize rHA3  nanovaccines;; 2) establish the safety and toxicological profile of rHA3 nanovaccine in mice and ferrets;; 3)  determine rHA3 nanovaccine formulation(s) that will elicit the most appropriate and sustained response to IAV  following a single-­dose vaccination;; 4) design multivalent rHA3 nanovaccines that increase bnAb and CMI to  diverse strains of IAV;; and 5) develop GLP-­compliant process for synthesis of identified lead universal  nanovaccine and evaluate its shelf life in delivery devices. The proposed studies with tightly bound milestones  and decision points will lead to a final product that will meet NIAID’s characterization of a protective universal  IAV vaccine and provide important first steps for translating our findings to human clinical trials.

项目总结/摘要 甲型流感病毒（IAV）是严重呼吸道疾病的主要原因， 该病毒导致大约20万人住院治疗， 在非流感大流行的年份，美国每年有36,000人死亡。 经济成本和最近出现的新的IAV毒株和/或变体，迫切需要 开发新型和有效的“通用”疫苗，以应对这一重大的全球公共卫生威胁。 IAV疫苗受到以下限制：需要考虑病毒抗原漂移/转移、缓慢的制造过程、低成本和低成本。 至中等的疗效率，以及不能诱导肺驻留记忆T和B细胞，这些细胞在 最有效的通用疫苗可能需要靶向IAV内的保守表位， IAV血凝素（HA）的头部和茎部区域，包括驱动T 细胞免疫。免疫产生局部组织-驻留记忆T和B记忆细胞， 免疫提供了最大的保护，以防止未来的IAV遭遇。因此，我们的长期目标是开发一种 一种通用的IAV疫苗，它将诱导广泛中和抗体（bnAb）和持久的、IAV特异性的、肺免疫的抗体。 常驻T和B细胞免疫，保护免受组1和2 IAV毒株，并且不需要冷链。 最后，我们发现了一种新的基于马重组HA 3（rHA 3）的免疫原， 多个物种，并通过靶向HA头部和茎部区域来保护流感组。我们 他们还开发了两种有前途的聚合物纳米疫苗平台， 滴度，提高T细胞免疫力，延长疫苗接种后的抗原释放。 一种是可生物降解的聚酸酐纳米颗粒，另一种是基于五嵌段共聚物胶束。 结果表明，两种平台在接种疫苗后均诱导保护性免疫，病毒载量降低。 纳米疫苗在保护免受同源和异源IAV感染方面显示出有希望的功效， 诱导肺部的T和B细胞反应。该提案将利用我们团队的综合专业知识， 确定纳米疫苗方法是否能同时诱导bnAb和持久的肺内T和B细胞免疫 并使用以下具体目标导致普遍保护：1）合成和表征rHA 3 纳米疫苗; 102）在小鼠和雪貂中建立rHA 3纳米疫苗的安全性和毒理学特征; 103） 确定将引起对IAV的最适当和持续应答的rHA 3纳米疫苗制剂 在单剂量疫苗接种后; 104）设计多价rHA 3纳米疫苗，其增加bnAb和CMI， IAV的不同菌株; 5）开发GLP-100合规工艺，用于合成已鉴定的通用铅 纳米疫苗，并评估其在输送装置中的保质期。 和决策点将导致最终产品，将符合NIAID的特征的保护性普遍 IAV疫苗，并提供重要的第一步，将我们的研究结果转化为人类临床试验。