GluN2D in Development and Disease

GluN2D 在发育和疾病中的作用

基本信息

项目摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT NMDA receptors (NMDARs) are ligand-gated ion channels that are activated by glutamate, the principle excitatory neurotransmitter of the brain. Missense mutations in NMDAR subunits are associated with multiple neurodevelopmental disorders including autism, epilepsy and morphological anomalies. Nevertheless, it is unclear how particular functional alterations produce disease, especially as both gain and loss of function alleles have been identified with the same disorders. This proposal uses zebrafish as a model to explore the developmental roles of the understudied GluN2D subunit, which is associated with a severe neurological disorder, Developmental and Epileptic Encephalopathy (DEE). Based on novel preliminary data that shows NMDARs repress forebrain neurogenesis, we hypothesize that GluN2D dysfunction alters early neurogenesis and the subsequent balance of excitatory and inhibitory neurons. We propose two aims to test this premise. In Aim 1 we will determine the effects of complete loss of GluN2D on neurogenesis to establish a foundation for understanding the pathogenic impacts of GluN2D disease variants. In Aim 2 we will generate zebrafish models harboring DEE-associated GluN2D variants to directly assess their effects on neurogenesis. This work will provide new insights into the role of GluN2D in early development and establish a scalable strategy to interrogate the pathogenic mechanisms produced disease associated NMDAR variants that result in autism, epilepsy, and other neurodevelopmental disorders.
项目摘要/摘要 NMDA受体(NMDAR)是配体门控的离子通道,被谷氨酸激活, 大脑的主要兴奋性神经递质。 NMDAR亚基的错义突变是 与多种神经发育障碍有关,包括自闭症,癫痫和 形态异常。然而,目前尚不清楚特定的功能更改如何 产生疾病,尤其是因为已经确定了功能等位基因的增益和丧失 同样的疾病。该建议使用斑马鱼作为探索发展角色的模型 在与严重神经系统疾病有关的研究的glun2d亚基中 发育和癫痫性脑病(DEE)。基于新的初步数据 显示NMDARS抑制前脑神经发生,我们假设Glun2d功能障碍 改变早期神经发生以及随后的兴奋性和抑制神经元的平衡。我们 提出了两个目标,以测试这一前提。在AIM 1中,我们将确定完全丢失的影响 Glun2d对神经发生,为理解的致病影响建立基础 Glun2D疾病变体。在AIM 2中,我们将生成具有Dee相关的斑马鱼模型 Glun2d变体直接评估其对神经发生的影响。这项工作将提供新的 洞悉Glun2D在早期发展中的作用,并建立可扩展的策略 询问致病机制产生疾病相关的NMDAR变体 导致自闭症,癫痫和其他神经发育障碍。

项目成果

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