Negative MAPK-RAS-ERK pathway regulation to sustain CIC-DUX4 expression

负 MAPK-RAS-ERK 通路调节维持 CIC-DUX4 表达

基本信息

  • 批准号:
    10818281
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 7.52万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-06-17 至 2026-05-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary/Abstract Transcription factor (TF) fusion genes create oncoproteins that drive tumorigenesis. While TF fusions represent cancer specific alterations, direct therapeutic targeting remains a clinical challenge. One example is the CIC-DUX4 TF fusion which defines an aggressive subset of round cell sarcoma in children and young adults. The clinical outcomes for CIC-DUX4 patients remain dismal due to high metastatic propensity and ineffective therapies. Currently, no therapies exist that direclty target the CIC- DUX4 fusion. To meet this need, we have recently identified a mechanistic link between the terminal MAPK signaling substrate, ERK, and CIC-DUX4. Specifically, ERK physically binds and phosphorylates CIC-DUX4 leading to rapid nuclear export, degradation of the fusion, and tumor cell death. Since MAPK signaling is a ubiquitous pathway expressed in both normal and malignant processes, we wondered how the CIC-DUX4 fusion could maintain its own expression. Through biochemical and molecular studies we have identified a key role for negative MAPK-ERK regulation in CIC-DUX4 sarcoma cells. Whereby, CIC-DUX4 transcriptionally upregulates the ERK specific phosphatase, DUSP6, to limit ERK activity and thus enable CIC-DUX4 expression. More recently, we made an unexpected finding that CIC-DUX4 expression could also downregulate RAS activity. Since RAS is a proximal MAPK substrate not targeted by DUSP6, we hypothesized that CIC-DUX4 was limiting MAPK-RAS-ERK signaling flux at multiple levels within this canonical signaling cascade. This proposal will define how CIC-DUX4 is regulating RAS activity, thus further sustaining CIC-DUX4 expression.
项目摘要/摘要 转录因子(TF)融合基因产生驱动肿瘤发生的癌蛋白。而TF融合 代表癌症特异性改变,直接治疗靶向仍然是一个临床挑战。一 例如CIC-DUX4 Tf融合,它定义了圆形细胞肉瘤的侵袭性亚群 儿童和年轻人。CIC-DUX4患者的临床结果仍然令人沮丧,因为 转移倾向和无效的治疗方法。目前,还没有直接针对CIC的治疗方法- DUX4融合。为了满足这一需求,我们最近确定了航站楼之间的机械连接 MAPK信号底物、ERK和CIC-DUX4。具体来说,ERK在物理上结合并磷酸化 CIC-DUX4导致核快速输出,融合降解,肿瘤细胞死亡。自MAPK以来 我们想知道,信号是一种在正常和恶性过程中表达的普遍途径。 CIC-DUX4融合蛋白如何维持自身表达。通过生物化学和分子生物学 研究表明,MAPK-ERK负性调控在CIC-DUX4肉瘤细胞中起关键作用。 因此,CIC-DUX4转录上调ERK特异性磷酸酶DUSP6,以限制ERK 活性,从而启动CIC-DUX4的表达。最近,我们有一个意想不到的发现 CIC-DUX4的表达也可下调RAS活性。由于RAS是近端MAPK底物 不是DUSP6的目标,我们假设CIC-DUX4限制了MAPK-RAS-ERK信号流 在这个规范的信号级联中的多个级别。该提案将定义CIC-DUX4如何 调节RAS活性,从而进一步维持CIC-DUX4的表达。

项目成果

期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Capicua suppresses YAP1 to limit tumorigenesis and maintain drug sensitivity in human cancer.
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  • 发表时间:
    2022-10-04
  • 期刊:
  • 影响因子:
    8.8
  • 作者:
    Won Kim, Ji;Luck, Cuyler;Wu, Wei;Ponce, Rovingaile Kriska;Lin, Yone Kawe;Gupta, Nehal;Okimoto, Ross A.
  • 通讯作者:
    Okimoto, Ross A.
WEE1 kinase is a therapeutic vulnerability in CIC-DUX4 undifferentiated sarcoma.
  • DOI:
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  • 发表时间:
    2022-03-22
  • 期刊:
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  • 作者:
    Ponce RKM;Thomas NJ;Bui NQ;Kondo T;Okimoto RA
  • 通讯作者:
    Okimoto RA
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