Developing HTS assays for identifying NLK activators to target Huntington's disease

开发 HTS 检测方法来鉴定 NLK 激活剂以靶向亨廷顿病

基本信息

  • 批准号:
    10783153
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 45.03万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-09-14 至 2025-08-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary Huntington’s disease (HD) is caused by the mutation of the Huntingtin (HTT) gene, which encodes the mutant huntingtin protein (mHTT) with an expanded polyglutamine tract (polyQ). The gain of toxic function of mHTT is the major cause of HD. Lowering mHTT may provide an effective approach in treating HD by ameliorating its downstream toxicity. If successful, this strategy may modify disease progression in human HD. In fact, lowering of HTT levels by a variety of genetic approaches has been shown to effectively mitigate mHTT toxicity in HD models. However, genetic approaches still face significant challenges in effective delivery to the affected brain regions of HD patients. Thus, small molecule compounds that can lower mHTT levels are highly desired to treat HD. Cellular mechanisms promoting mHTT clearance are of great interest in modifying HD pathology because they can lower the levels of the mHTT protein and resultant toxic species, thus affecting disease progression. Ubiquitination can direct mHTT for clearance through two major protein clearance pathways - the ubiquitin-proteasome system and autophagy. Nemo-like kinase (NLK) is an evolutionarily conserved serine/threonine kinase and expressed at relatively high levels in the central nervous system. We found that NLK levels are significantly decreased in HD postmortem brains. We further demonstrated that NLK interacts with HTT and lowers endogenous mHTT levels in a kinase-dependent manner in human cells. Overexpression of NLK in the mouse striatum attenuates HD pathology, whereas genetic reduction of NLK levels exacerbates the neuropathology in HD mice. Furthermore, we discovered that NLK enhanced mHTT ubiquitination, indicating that NLK may facilitate mHTT degradation. Our preclinical results strongly support that NLK has a neuroprotective role in modifying disease progression and is a potential novel drug target to lower mHTT levels. In Aim 1, we will develop two complementary high-throughput screening (HTS) assays to identify NLK activators, including an in vitro enzymatic-based HTRF assay and a cell-based BRET assay to monitor NLK homodimerization. In Aim 2: We will conduct a pilot HTS campaign for NLK activator and hit confirmation using a library of 9900 CNS focus compounds.
项目摘要 亨廷顿病(HD)是由亨廷顿蛋白(HTT)基因突变引起的,该基因编码 突变亨廷顿蛋白(mHTT)与扩展的聚谷氨酰胺束(polyQ)。有毒物质的获得 mHTT的功能是HD的主要原因。降低mHTT可能提供一种有效的方法, 通过改善其下游毒性来治疗HD。如果成功,这种策略可能会改变疾病 人类HD的进展。事实上,通过各种遗传方法降低HTT水平已经被证明是有效的。 显示有效减轻HD模型中的mHTT毒性。然而,遗传学方法仍然面临着 在有效递送到HD患者的受影响脑区域方面存在重大挑战。因此,小 非常需要能够降低mHTT水平的分子化合物来治疗HD。细胞机制 促进mHTT清除在改变HD病理学方面具有很大的意义,因为它们可以降低 mHTT蛋白水平和由此产生的毒性物质,从而影响疾病进展。泛素化 可以指导mHTT通过两个主要的蛋白质清除途径-泛素-蛋白酶体 系统和自噬。Nemo-like kinase(NLK)是一种进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶 并且在中枢神经系统中以相对高的水平表达。我们发现NLK水平是 HD死后大脑中的含量显著降低。我们进一步证明了NLK与HTT相互作用 并以激酶依赖性方式降低人细胞中的内源性mHTT水平。过表达 小鼠纹状体中的NLK减弱HD病理学,而NLK水平的遗传降低 加重HD小鼠的神经病理学。此外,我们发现NLK增强了mHTT 泛素化,表明NLK可能促进mHTT降解。我们的临床前结果显示, 支持NLK在改变疾病进展中具有神经保护作用, 药物靶向降低mHTT水平。在目标1中,我们将开发两个互补的高通量 用于鉴定NLK激活剂的筛选(HTS)试验,包括基于体外酶的HTRF试验 和基于细胞的BRET测定以监测NLK同源二聚化。目标2:我们将进行试点HTS 使用9900种CNS焦点化合物的库进行NLK激活剂的活动和命中确认。

项目成果

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