Inhibiting STAT1 as a novel graft-versus-host/graft-versus-leukemia therapy

抑制 STAT1 作为一种新型移植物抗宿主/移植物抗白血病疗法

基本信息

  • 批准号:
    8699319
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 17.87万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2014
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2014-06-01 至 2018-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Abstract T cells are very potent eliminators of residual cancer cells in children with leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplant (alloHSCT) through the graft-versus-leukemia (GVL) effect. T cells are typically transfused into patients in the stem cell graft or as a separate donor lymphocyte infusion (DLI). The major limitation is that these same T cells can also attack and damage normal body tissues in the patient, causing graft-versus-host disease (GVHD). GVHD contributes to significant morbidity and mortality after alloHSCT. Although a variety of medications are available to treat GVHD, these medications also suppress the ability of T cells to mediate a beneficial GVL effect. The long-term objective of this proposal is to develop novel therapies that preserve the GVL benefit of alloHSCT while successfully preventing GVHD. Because GVHD produces inflammatory cytokines, such as gamma interferon (IFN¿), that activate the immune system, this project will utilize mouse models of alloHSCT to inhibit STAT1 signaling in plasmacytoid dendritic cells (pDCs) to make alloHSCT recipients resistant to the effects of IFN¿. Adoptively transferring STAT1-deficient pDCs, a novel cellular therapy, will allow the usage of a high dose of DLI to treat leukemia safely without causing GVHD. Lastly, it will also develop and screen a variety of approved drugs that target STAT1 on GVL activity using a relevant alloHSCT model with pediatric leukemia. The ultimate goal is to support the research priorities of the National Cancer Institute by developing research that will lead to novel therapies for leukemia. This proposal will provide the foundation for bringing drugs that target STAT1 forward to the clinic as a means of improving the safety and efficacy of alloHSCT, and ultimately improving survival in patients with leukemia.
摘要 T细胞是儿童白血病异基因移植后残留癌细胞的有效清除者 造血干细胞移植(AllHSCT)通过移植物抗白血病(GVL)效应。T细胞是 通常在干细胞移植中输入患者或作为单独的供者淋巴细胞输注(DLI)。这个 主要的限制是,这些相同的T细胞也可以攻击和破坏患者的正常身体组织, 导致移植物抗宿主病(GVHD)。移植物抗宿主病会导致严重的发病率和死亡率 Allo HSCT。虽然有多种药物可用于治疗移植物抗宿主病,但这些药物也会抑制 T细胞调节有益的GVL效应的能力。 这项建议的长期目标是开发新的治疗方法,以保持GVL对 异基因造血干细胞移植,同时成功预防移植物抗宿主病。因为GVHD会产生炎性细胞因子,如 激活免疫系统的干扰素,这个项目将利用异基因造血干细胞移植的小鼠模型 抑制浆细胞样树突状细胞(PDCs)中的STAT1信号,使异基因HSCT受体对 干扰素的作用。过继转移STAT1缺陷的pDC,一种新的细胞疗法,将允许使用 大剂量DLI安全治疗白血病而不会引起移植物抗宿主病。最后,它还将开发和筛选一个 使用相关的儿科同种异基因造血干细胞移植模型靶向STAT1抑制GVL活性的已批准药物的种类 白血病。最终目标是支持国家癌症研究所的研究重点,方法是 将导致白血病的新疗法的研究。这项提议将为 靶向STAT1的药物作为提高异基因造血干细胞移植安全性和有效性的手段被推向临床,以及 最终提高白血病患者的存活率。

项目成果

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  • 资助金额:
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