Elucidating the function of cancer-associated MDM2 mutations in p53 regulation

阐明癌症相关 MDM2 突变在 p53 调节中的功能

基本信息

  • 批准号:
    9439126
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 49.2万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2018
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2018-01-01 至 2022-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

ABSTRACT The p53 tumor suppressor serves as one of the major cellular barriers against cancer development. p53 is controlled by its negative regulator MDM2, an E3 ubiquitin ligase. Amplification of mdm2 has been observed in many human cancers and is sufficient to induce tumorigenesis. Although only a limited number of cancer- associated mdm2 mutations have been reported, their functional studies have provided valuable information regarding the oncogenic functions of MDM2. Our previous studies have identified several novel MDM2- interacting proteins and revealed the mechanistic basis of their roles in the regulation of MDM2 function. In this proposal, we will focus on several mutant forms of MDM2 identified in tumor samples that contain a wild type p53 gene. These mutants carry MDM2 mutations within MDM2 domains previously shown to be critical for MDM2 functions. Our preliminary results indicate that these MDM2 variants have distinct functions and vary in their ability to degrade p53. In vitro transformation assays have further revealed that some MDM2 mutants have higher transformation potential than others. Moreover, we have established p53 wild-type cell lines with mutations at the endogenous mdm2 locus using TALEN-based genome editing method. Our central hypothesis is that tumor- derived MDM2 mutations deregulate the p53 function by altering p53 transcriptomes important for tumor suppression, and/or modifying MDM2 binding to its interacting proteins, which are important for the regulation of MDM2 function. This hypothesis will be tested in two independent aims using our established p53 wild-type cell lines with mutations at the endogenous mdm2 locus. In Aim 1, we will test the hypothesis that the tumor-derived MDM2 mutants alter p53 transcriptomes that are important for tumor suppression. In Aim 2, we will test the hypothesis that the MDM2 mutations modify MDM2 binding to its interacting proteins, resulting in deregulation of MDM2 function. These studies will provide a better understanding of the oncogenic activities of MDM2 and a mechanistic basis for development of novel anti-cancer strategies. In addition, this project will enhance the research environment at St. John’s University by providing undergraduate and graduate students with numerous opportunities to learn the fundamentals of biomedical research.
摘要 p53肿瘤抑制因子是对抗癌症发展的主要细胞屏障之一。p53是 由其负调节因子MDM 2(一种E3泛素连接酶)控制。mdm 2的扩增已经在 许多人类癌症并且足以诱导肿瘤发生。尽管只有少数癌症- 相关mdm 2突变已被报道,其功能研究提供了有价值的信息 关于MDM 2的致癌功能。我们以前的研究已经确定了几种新的MDM 2- 相互作用的蛋白质,并揭示了其在MDM 2功能的调节作用的机制基础。在这 根据该提案,我们将重点关注在含有野生型MDM 2的肿瘤样品中鉴定的几种MDM 2突变形式。 p53基因。这些突变体在先前显示对MDM 2至关重要的MDM 2结构域内携带MDM 2突变 功能协调发展的我们的初步结果表明,这些MDM 2变异体具有不同的功能,并且在它们的表达上各不相同。 降解p53的能力。体外转化试验进一步表明,一些MDM 2突变体具有更高的转化率。 比其他人更有转化潜力。此外,我们已经建立了p53野生型细胞系,其突变在 使用基于TALEN的基因组编辑方法的内源mdm 2基因座。我们的核心假设是肿瘤- MDM 2衍生突变通过改变对肿瘤重要的p53转录组来解除p53功能 抑制和/或修饰MDM 2与其相互作用蛋白的结合,这对于调节 MDM 2功能。这一假设将在两个独立的目标测试使用我们建立的p53野生型细胞 在内源性mdm 2基因座处具有突变的品系。在目标1中,我们将检验肿瘤源性 MDM 2突变体改变对肿瘤抑制重要的p53转录组。在目标2中,我们将测试 假设MDM 2突变修饰MDM 2与其相互作用蛋白的结合,导致失调 MDM 2功能这些研究将提供一个更好的了解MDM 2的致癌活性, 开发新的抗癌策略的机制基础。此外,该项目还将加强 研究环境在圣约翰大学提供本科生和研究生与众多 有机会学习生物医学研究的基础知识。

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Detection of Cytokine Receptors Using Tyramide Signal Amplification for Immunofluorescence.
使用酪酰胺信号放大进行免疫荧光检测细胞因子受体。
Generation of IL17RB Knockout Cell Lines Using CRISPR/Cas9-Based Genome Editing.
使用基于 CRISPR/Cas9 的基因组编辑生成 IL17RB 敲除细胞系。
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