Investigation of the adhesion-GPCR BAI2 in excitatory synapse development

粘附-GPCR BAI2 在兴奋性突触发育中的研究

基本信息

  • 批准号:
    9808714
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 43.18万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-08-15 至 2022-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

We are interested in how synapses form in the brain. The objective of this proposal is to investigate the mechanism underlying the novel finding that Brain-Specific Angiogenesis Inhibitor 2 (BAI2) increases synapse number when overexpressed in cultured neurons. BAI2 is a member of adhesion G-protein coupled receptor (GPCR) family, comprised of a large N- terminal extracellular (adhesive) domain followed by a seven transmembrane GPCR domain. This novel finding extends our published work that identified a functional mutation in a critical extracellular region of BAI2 underlying a forward mutagenesis hyperactivity screen in mice that reduced surface expression of BAI2 in heterologous cells. Our hypothesis is that the intracellular C-terminus of BAI2 is indispensable for the increase in synapse number that we observed. Specifically, there are two motifs—a domain that binds a key regulator of the actin cytoskeleton and a PDZ binding sequence—that may be critical mediators of early synapse formation. We will employ a molecular biology approach coupled with super-resolution microscopy in dissociated hippocampal neurons in the presence or absence of BAI2 to test this hypothesis. Intriguingly, a de novo C-terminal mutation of BAI2 that leads to constitutive receptor signaling was identified in a human patient suffering from progressive spastic paraparesis and other symptoms. Thus, results of these studies will provide insight into BAI2 function in synapse development as well as dysfunction that leads to human disease.
我们感兴趣的是突触在大脑中是如何形成的。这项建议的目的是 研究脑特异性血管生成这一新发现的机制, 抑制剂2(BAI 2)在培养的神经元中过表达时增加突触数量。BAI 2是 粘附G蛋白偶联受体(GPCR)家族的成员,由大的N- 末端胞外(粘附)结构域,随后是七个跨膜GPCR结构域。 这一新的发现扩展了我们已发表的工作,即在一个关键的 BAI 2的细胞外区域是小鼠中正向诱变高活性筛选的基础, 降低异源细胞中BAI 2的表面表达。我们的假设是细胞内 BAI 2的C-末端对于我们观察到的突触数量的增加是不可缺少的。 具体地说,有两个基序-一个结合肌动蛋白细胞骨架关键调节因子的结构域 和PDZ结合序列-这可能是早期突触形成的关键介质。我们 将采用分子生物学方法与超分辨率显微镜相结合, 在存在或不存在BAI 2的情况下分离海马神经元以检验这一假设。 有趣的是,BAI 2的从头C末端突变导致组成性受体信号传导, 在患有进行性痉挛性下肢轻瘫和其他 症状因此,这些研究的结果将提供深入了解BAI 2在突触中的功能, 发展以及导致人类疾病的功能障碍。

项目成果

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  • 资助金额:
    $ 43.18万
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