The Role of Visual Experience in the Maturation of Synaptic and Dendritic Mechanisms for Direction Selectivity

视觉体验在突触和树突方向选择性机制成熟中的作用

• 批准号: 9812768
• 负责人: Malak El-Quessny
• 金额: $ 3.98万
• 依托单位: UNIVERSITY OF CALIFORNIA BERKELEY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-08-01 至 2021-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9812768
• 关键词: 3-Dimensional; Action Potentials; Adult; Animals; Back; Biological Assay; Blindness; Brain; Calcium; Data; Dendrites; Development; Disease; Distal; Electrophysiology (science); Elements; Exhibits; Eye; Fire - disasters; Goals; Health; Homeobox; Human; Image; Investigation; Ion Channel; Knock-out; Knowledge; Light; Link; Measures; Mediating; Mental Retardation; Modeling; Morphology; Motion; Mus; Neurons; Oryctolagus cuniculus; Paralysed; Pathology; Pharmacology; Photic Stimulation; Physiology; Population; Process; Property; Research; Retina; Role; Schizophrenia; Sensory; Sensory Disorders; Side; Signal Transduction; Source; Spottings; Stimulus; Synapses; Testing; Time; Transgenic Mice; Transgenic Organisms; Visual; autism spectrum disorder; dark rearing; deafness; design; experience; experimental study; gamma-Aminobutyric Acid; ganglion cell; insight; mouse model; neural circuit; neural prosthesis; neurodevelopment; neuronal cell body; postsynaptic; prevent; promoter; reconstruction; relating to nervous system; response; starburst amacrine cell; transcription factor; two-photon; visual deprivation

-­ Project Summary -­       The goal of this proposal is to determine the role of activity in the development of the circuits that  mediate direction selectivity in the retina. Direction selective ganglion cells (DSGCs) fire many action potentials  in response to light stimuli moving in a preferred direction and few action potentials to light moving in the  opposite, or null, direction. Our lab has used population calcium imaging of DSGCs, whose preferred directions  tightly cluster around the four cardinal axes of visual space, to show that depriving animals of visual experience  reduces the clustering of preferred directions. Dark-­reared adult DSGCs were instead broadly distributed in  their preferred directions, similar to DSGCs tuning observed at eye opening. However, the mechanism by  which dark-­rearing prevents clustering remains unknown. This prompts an investigation of the role of visual  experience in the maturation of mechanisms for the direction-­selective computation.  There  are  two  important  circuit  elements  for  direction  selectivity.  First,  asymmetric  release  of  gamma-­ aminobutyric acid (GABA) from starburst amacrine cells dendrites confers direction selective tuning to DSGCs  through  asymmetric  synaptic  wiring.  Second,  DGSC  dendrites  integrate  inputs  in  a  directional  manner.  This  second  mechanism  is  revealed  in  a  subtype  of  DSGC,  the  ventral-­preferring  DSGCs,  which  exhibit  inhibitory-­ independent directional tuning, speculated to arise from their asymmetric dendrites.   In  this  proposal,  I  explore  the  contribution  of  synaptic  and  dendritic  mechanisms  to  directional  tuning  across  development.  I  focus  on  these  ventral-­preferring  DSGCs  to  dissect  the  relative  contributions  of  asymmetric  inhibition  and  asymmetric  dendrites  to  directional  tuning  during  development.  Asymmetric  inhibitory input from starburst amacrine cells has been shown to establish directional tuning in DSGCs around  the time of eye-­opening, by forming more synapses on the null side. As a first step towards understanding the  contribution  of  synaptic  mechanisms  for  establishing  directional  tuning,  in  Aim  1,  I  will  use  electrophysiology,  pharmacology  and  cellular  reconstructions  to  examine  the  contribution  of  inhibitory  input  on  directional  tuning  during development (Aim 1.1, 1.2). Next, I will test whether activity, mediated by asymmetric inhibitory input, is  necessary  for  establishing  directional  tuning  and  asymmetric  dendrites  in  a  mouse  model  where  that  lacks  functional  GABA  release  in  SACs  (Aim  1.3).  To  understand  the  contribution  of  asymmetric  dendrites  to  inhibitory-­independent  tuning  of  DSGCs,  in  Aim  2,  I  propose  to  use  simultaneous  2-­photon  calcium  imaging  and  visual  stimulation  of  dendrites.  I  ask whether  active  conductances  in  the  dendrites  of  DSGCs  exist,  and  if  so,  I  propose  to  use  localized  pharmacological  manipulations  uncover  the  ion  channels  mediating  these  nonlinear  conductances,  across  development.  Lastly,  in  Aim  3,  I  propose  to  rear  animals  in  the  dark  to  examine  how  activity,  mediated  by  visual  experience,  alters  both  the  synaptic  physiology  and  dendritic  computation  of  directional  selectivity.  These  findings  will  provide  key  insights  into  how  early  signaling  in  the  retina contributes to development of functional neural circuits.

- 项目总结 -       该提案的目标是确定活动在电路开发中的作用，  调节视网膜的方向选择性。 方向选择性神经节细胞 (DSGC) 激发许多动作电位  对沿首选方向移动的光刺激做出反应，并且对沿该方向移动的光几乎没有动作电位  相反或空方向。 我们的实验室使用了 DSGC 的群体钙成像，其首选方向  紧密聚集在视觉空间的四个基本轴周围，以表明剥夺动物的视觉体验  减少首选方向的聚集。 深色饲养的成年 DSGC 广泛分布于  他们的首选方向，类似于张开眼睛时观察到的 DSGC 调谐。 然而，该机制由  黑暗饲养如何防止聚类仍然未知。 这促使人们对视觉的作用进行调查  方向选择计算机制成熟的经验。  有两个重要的电路元件用于方向选择性。  首先，伽玛-的不对称释放 来自星爆无长突细胞树突的氨基丁酸 (GABA) 赋予 DSGC 方向选择性调节  通过不对称的突触布线。  其次，DGSC 树突以定向方式整合输入。  这  第二个机制是在 DSGC 的一个亚型中揭示的，即腹侧偏好的 DSGC，它表现出抑制性 独立的方向调谐，推测是由它们的不对称树突引起的。   在这个提案中，我探索了突触和树突机制对方向调节的贡献  跨越发展。  我专注于这些腹侧偏好 DSGC 来剖析以下各项的相对贡献  不对称抑制和不对称树突在发育过程中的定向调节。  不对称  来自星爆无长突细胞的抑制输入已被证明可以在周围的 DSGC 中建立定向调节  张开眼睛的时间，通过在空侧形成更多突触。 作为理解的第一步  突触机制对建立定向调节​​的贡献，在目标 1 中，我将使用电生理学，  药理学和细胞重建，以检查抑制输入对方向调节的贡献  开发期间（目标 1.1、1.2）。 接下来，我将测试由不对称抑制输入介导的活动是否是  对于在小鼠模型中建立定向调节​​和不对称树突是必要的，而小鼠模型缺乏  SAC 中功能性 GABA 释放（目标 1.3）。  了解不对称树突对  DSGC 的抑制独立调节，在目标 2 中，我建议使用同步 2 光子钙成像  以及树突的视觉刺激。  我问 DSGC 的树突中是否存在活性电导，以及是否存在  因此，我建议使用局部药理学操作来揭示介导这些的离子通道  跨越发展的非线性电导。  最后，在目标 3 中，我建议在黑暗中饲养动物  检查由视觉体验介导的活动如何改变突触生理学和树突  方向选择性的计算。  这些发现将提供关于早期信号传导的关键见解。  视网膜有助于功能性神经回路的发育。