Molecular Analysis of Uterine Receptivity

子宫容受性的分子分析

• 批准号: 9813937
• 负责人: JOHN P LYDON
• 金额: $ 34万
• 依托单位: BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2002-04-01 至 2024-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9813937
• 关键词: Address; Advanced Development; Alleles; Assisted Reproductive Technology; Biopsy; CRISPR/Cas technology; Cell Compartmentation; Cell physiology; Cells; Clinical; Decidua; Decidual Cell; Decidual Cell Reactions; Development; Diagnosis; Diagnostic; Embryo; Embryonic Development; Endometrial; Endometrial Stromal Cell; Endometrium; Engineering; Epithelial; Epithelial Cells; Event; Female infertility; Fertility; Future; Gene Expression Profile; Genetic Transcription; Genomics; Goals; Growth; High Risk Woman; Human; Impairment; In Vitro; Individual; Infertility; Knowledge; Mediating; Mediator of activation protein; Menstrual cycle; Molecular; Molecular Analysis; Mus; National Institute of Child Health and Human Development; Oocytes; Outcome; Outcome Study; Phase; Pregnancy; Pregnancy loss; Process; Progesterone; Progesterone Receptors; Regulation; Regulatory Element; Reporting; Reproductive Health; Role; Signal Transduction; Spontaneous abortion; Stromal Cells; Testing; Therapeutic; Transcriptional Regulation; Uterus; Woman; ZNF145 gene; base; cell type; clinically relevant; clinically significant; early pregnancy; failure Implantation; gene repression; genome-wide; implantation; improved; improved outcome; in vivo; insight; mouse model; natural Blastocyst Implantation; novel; pre-clinical; pregnancy failure; pregnant; prognostic; programs; promoter; reproductive; response; success; transcription factor; transcriptome; uterine receptivity

Project Summary    Embryo implantation failure is a significant causal factor of infertility for women worldwide. Although advances  in our understanding of oocyte and embryo development have improved pregnancy success rates, these rates  remain  unacceptably  low  due  in  part  to  an  endometrium  that  is  nonreceptive  to  the  embryo.    For  successful  implantation,  endometrial  receptivity  and  subsequent  decidualization  requires  coordinated  progesterone  (P4)  signaling  in  a  cell-­type  specific  manner.    While  the  signature  cellular  events  that  underpin  P4-­driven  uterine  receptivity  and  decidualization  are  known,  our  knowledge  of  the  pivotal  mediators  of  P4  action  in  these  processes  is  incomplete.  This  knowledge-­deficiency  is  significant  as  nothing  short  of  identifying  the  key  early  signals that underpin P4-­driven uterine receptivity will address the current clinical limitations in diagnosing and  treating  a  non-­receptive  uterus  at  the  molecular  level.    To  address  this  deficiency,  we  recently  demonstrated  that  the  promyelocytic  leukemia  zinc  finger  (PLZF)  transcription  factor  is  a  direct  target  of  the  progesterone  receptor  (PGR)  and  is  indispensable  for  P4-­dependent  decidualization  of cultured  human  endometrial  stromal  cells  (hESCs).  As  further  translational  support  for  a  P4  mediator  role  for  PLZF  in  the  human  endometrium,  PLZF  expression  levels  in  human  endometrial  biopsies  are  significantly  induced  during  the  P4-­dominant  secretory phase of the human non-­conception menstrual cycle.  In the early pregnant mouse, Plzf is induced in  the epithelial and stromal compartments of the receptive uterus and is strongly expressed in decidual cells with  pregnancy  progression.  These  findings  support  our  hypothesis  that  PLZF  (and  its  downstream  transcriptional  program) acts as a pivotal mediator of P4-­dependent uterine receptivity and decidualization and does so in an  endometrial  cell-­type  specific  manner.  This  hypothesis  will  be  tested  by  three  specific  aims.  Using  a  recently  generated mouse model carrying a Plzf conditional allele, Specific Aim 1 will establish the in vivo importance  of  Plzf  (and  its  transcriptional  programs)  in  P4-­dependent  endometrial  receptivity  and  decidualization.   Dissecting the individual contributions of epithelial and stromal Plzf signaling in the murine endometrium during  the  periimplantation  period  will  be  a  major  focus  of  Specific  Aim  2.    We  recently  demonstrated  that  direct  transcriptional  repression  of  the  early  growth  response  1 (EGR1)  transcription  factor  by  PLZF  is  required  for  hESC decidualization;; blocking this regulation impairs hESC decidualization.  Prior to decidualization, however,  EGR1 in pre-­decidual hESCs is required for these cells to decidualize, suggesting that EGR1 “primes” the pre-­ decidual hESC for decidualization.  Specific Aim 3 will address this proposal by molecularly characterizing the  P4-­PGR-­PLZF-­EGR1  regulatory  axis  that  is  required  for  in  vitro  and  in  vivo  decidualization.    These  aims  will  use  state-­of-­the-­art  engineered  mice  to  study  the  role  of  Plzf  in  endometrial  receptivity  and  decidualization  as  well  as  high  throughput  genome-­scale  approaches  to  identify  novel  endometrial  targets  directly  regulated  by  Plzf and the transcriptional interactome through which this regulation occurs.

项目总结： -- 胚胎着床失败是世界范围内女性不孕不育的一个重要原因。 在我们对卵母细胞和胚胎发育的进一步了解中，妊娠率和成功率都有了很大的提高。 保持在令人无法接受的低水平，部分原因是由于子宫内膜缺乏，这是一种不能接受胚胎发育的物质。这是成功的原因之一。 着床、子宫内膜容受性下降以及随后的子宫蜕膜形成需要协调的孕酮分泌(P4)。 以一种细胞类型和特定的方式发出信号。它同时也是细胞免疫事件的标志性事件，这些事件可能支撑着P4驱动的子宫。 接受性和去中心化是未知的，因为我们对P4和行动的关键调停者的最新知识。 流程是不完整的。但这种知识缺乏的问题非常重要，因为除了及早发现关键问题之外，没有什么是不重要的。 有迹象表明，支持P4驱动的子宫内膜容受性的信号将无法解决目前在诊断卵巢癌和卵巢癌方面的临床应用限制。 在分子水平上治疗一个无法接受的子宫。为了解决这个缺陷，我们最近证明了这一点。 这就是早幼粒细胞白血病和锌指蛋白(PLZF)的转录调节因子，也是孕激素的直接靶点。 受体受体(PGR)是P4依赖的人子宫内膜间质细胞蜕膜形成过程中不可缺少的调节因子。 细胞(HESCs)。随着进一步的翻译支持，PLZF在人类正常子宫内膜中扮演着P4调节因子的角色。 PLZF在人类子宫内膜活检组织中的表达水平在P4占优势的时期被显著诱导。 在人类未受孕和月经周期的第一个阶段的分泌。在第一个早期怀孕的小鼠身上，PLZF是被诱导的。 子宫的上皮细胞和间质细胞在子宫蜕膜细胞中也有较强的表达。 怀孕和进展。这些发现将支持我们的假设，即PLZF转录(和其下游转录)。 Program)在P4依赖的子宫容受性和蜕膜化过程中扮演着关键的调停者角色，在女性中也是如此。 子宫内膜上皮细胞类型和特定的实验方式。这一假说还将通过三个特定的实验目标来检验。最近使用了一个实验。 通过携带一种有条件的PLZF等位基因，产生的小鼠模型将不会确立其在体内的重要性。 PLZF的基因(及其转录调控程序)与P4依赖的子宫内膜容受性和蜕膜化有关。 解剖小鼠子宫内膜上皮细胞和间质细胞的个体差异，提示PLZF参与了小鼠子宫内膜的发育。 围植入期计划也将成为具体计划2的一个主要重点计划。我们最近展示了这一直接计划。 PLZF基因转录和抑制早期生长反应基因(Egr1)转录调节因子的表达可能是治疗所必需的。 HESC支持去蜕膜化；;正在阻止这一监管措施，从而损害了hESC去蜕膜化。然而，在实现去蜕膜化之前，它是优先的。 蜕膜前胚胎干细胞中的Egr1基因是这些细胞完成蜕膜形成所必需的，这表明Egr1基因是蜕膜前的“质数”。 DECUDUAL：hESC支持去蜕膜化。它的具体目标是通过从分子上描述它的特征来解决这一提议。 P4--PGR--PLZF-Egr1是一条调控轴心，即体外排卵和体内蜕膜排卵都不是必需的。但这些目标将会持续下去。 使用最先进的基因工程小鼠来研究PLZF基因在提高子宫内膜容受性和促进蜕膜形成中的重要作用。 此外，还有高通量的基因组规模的检测方法，以进一步确定由基因直接调控的新的子宫内膜癌靶点。 PLZF负责并控制转录和互动组，通过该组转录和互动组，这一新的调控得以发生。