Molecular Analysis of Uterine Receptivity

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary    Embryo implantation failure is a significant causal factor of infertility for women worldwide. Although advances  in our understanding of oocyte and embryo development have improved pregnancy success rates, these rates  remain  unacceptably  low  due  in  part  to  an  endometrium  that  is  nonreceptive  to  the  embryo.    For  successful  implantation,  endometrial  receptivity  and  subsequent  decidualization  requires  coordinated  progesterone  (P4)  signaling  in  a  cell-­type  specific  manner.    While  the  signature  cellular  events  that  underpin  P4-­driven  uterine  receptivity  and  decidualization  are  known,  our  knowledge  of  the  pivotal  mediators  of  P4  action  in  these  processes  is  incomplete.  This  knowledge-­deficiency  is  significant  as  nothing  short  of  identifying  the  key  early  signals that underpin P4-­driven uterine receptivity will address the current clinical limitations in diagnosing and  treating  a  non-­receptive  uterus  at  the  molecular  level.    To  address  this  deficiency,  we  recently  demonstrated  that  the  promyelocytic  leukemia  zinc  finger  (PLZF)  transcription  factor  is  a  direct  target  of  the  progesterone  receptor  (PGR)  and  is  indispensable  for  P4-­dependent  decidualization  of cultured  human  endometrial  stromal  cells  (hESCs).  As  further  translational  support  for  a  P4  mediator  role  for  PLZF  in  the  human  endometrium,  PLZF  expression  levels  in  human  endometrial  biopsies  are  significantly  induced  during  the  P4-­dominant  secretory phase of the human non-­conception menstrual cycle.  In the early pregnant mouse, Plzf is induced in  the epithelial and stromal compartments of the receptive uterus and is strongly expressed in decidual cells with  pregnancy  progression.  These  findings  support  our  hypothesis  that  PLZF  (and  its  downstream  transcriptional  program) acts as a pivotal mediator of P4-­dependent uterine receptivity and decidualization and does so in an  endometrial  cell-­type  specific  manner.  This  hypothesis  will  be  tested  by  three  specific  aims.  Using  a  recently  generated mouse model carrying a Plzf conditional allele, Specific Aim 1 will establish the in vivo importance  of  Plzf  (and  its  transcriptional  programs)  in  P4-­dependent  endometrial  receptivity  and  decidualization.   Dissecting the individual contributions of epithelial and stromal Plzf signaling in the murine endometrium during  the  periimplantation  period  will  be  a  major  focus  of  Specific  Aim  2.    We  recently  demonstrated  that  direct  transcriptional  repression  of  the  early  growth  response  1 (EGR1)  transcription  factor  by  PLZF  is  required  for  hESC decidualization;; blocking this regulation impairs hESC decidualization.  Prior to decidualization, however,  EGR1 in pre-­decidual hESCs is required for these cells to decidualize, suggesting that EGR1 “primes” the pre-­ decidual hESC for decidualization.  Specific Aim 3 will address this proposal by molecularly characterizing the  P4-­PGR-­PLZF-­EGR1  regulatory  axis  that  is  required  for  in  vitro  and  in  vivo  decidualization.    These  aims  will  use  state-­of-­the-­art  engineered  mice  to  study  the  role  of  Plzf  in  endometrial  receptivity  and  decidualization  as  well  as  high  throughput  genome-­scale  approaches  to  identify  novel  endometrial  targets  directly  regulated  by  Plzf and the transcriptional interactome through which this regulation occurs.