KSHV microRNAs in tumor invasion and angiogenesis

点击翻译按钮获取中文摘要

Kaposi’s  sarcoma-­associated  herpesvirus  (KSHV)  is  the  etiologic  agent  of  several  cancers.  Despite  highly  active  anti-­retroviral  therapy,  Kaposi’s  sarcoma  (KS)  remains  as  a  dominant  cancer  in  AIDS  patients.  The  hallmark  pathological  features  of  KS  are  excessive  deregulation  of  angiogenesis  and  extreme  invasiveness  manifested as multifocal tumors and involvement of visceral organs. Thus, understanding the molecular basis  of  KSHV-­induced  angiogenesis  and  cell  invasion  could  serve  as  the  basis  for  developing  novel  therapeutic  approaches. Our US-­China collaborative team funded by previous cycle of the US-­China Program has made  significant  progresses  toward  this  goal  by  1)  developing  a  novel  model  of  KSHV  infection  of  human  primary  mesenchymal  stem  cells  (MSCs),  in  which  KSHV  induces  angiogenesis,  cell  invasion,  malignant  transformation and tumorigenesis closely mimicking human KS tumors;; 2) demonstrating the essential roles of  KSHV microRNAs (miRNAs) in KSHV-­induced angiogenesis and cell invasion;; 3) identifying KSHV miR-­K6-­3p  as  a  pro-­angiogenic  miRNA  that  induces  angiogenesis  by  targeting  SH3  domain-­binding  glutamic  acid-­rich  protein (SH3BGR) to activate the STAT3 pathway;; and 4) demonstrating that KSHV miR-­K3-­5p promotes cell  invasion by targeting G-­protein coupled receptor kinase 2 (GRK2) to activate the AKT signaling. We propose to  extend  these  exciting  discoveries  with  the  objective  to  further  dissect  the  molecular  mechanisms  by  which  KSHV  miRNAs  promote  tumorigenesis  by  inducing  angiogenesis  and  cell  invasion,  and  to  explore  the  therapeutic application of these discoveries. The central hypothesis is that KSHV encodes specific miRNAs  to  activate  angiogenic  and  invasive  pathways  contributing  to  KSHV-­induced  tumorigenesis,  and  as  a  result,  targeting  these  pathways  can  effectively  inhibit  the  development  of  KSHV-­induced  cancers.  We  will  identify  KSHV  miRNAs  that  mediate  KSHV-­induced  angiogenesis  and  define  the  mechanisms  of  action  (Aim  1);;  identify KSHV miRNAs that mediate KSHV-­induced cell invasion and define the mechanisms of action (Aim 2);;  delineate  the  roles  of  pro-­angiogenic  and  pro-­invasive  miRNAs  in  the  development  of  tumors,  and  in  tumor  angiogenesis  and  invasion  (Aim  3);;  and  explore  the  therapeutic  application  of  targeting  angiogenic  and  invasive  pathways  activated  by  KSHV  miRNAs  in  KSHV-­induced  tumorigenesis  (Aim  4).  This  application  will  further reinforce the collaborative efforts of the two US and China teams with highly complementary expertise  to accelerate the advancements of the proposed project that are otherwise difficult to achieve by the individual  laboratories. The results from this project will be highly significant and innovative because they will, for the  first time, define the functions and mechanisms of action of KSHV miRNAs in tumor angiogenesis and invasion  in a genuine KS model, and identify novel targets for developing innovative therapeutic approaches. The study  will also establish a novel paradigm of oncogenesis mediated by viral subversion of the miRNA pathway, thus  providing insights into the oncogenesis of other cancers.