KSHV microRNAs in tumor invasion and angiogenesis

KSHV microRNA 在肿瘤侵袭和血管生成中的作用

• 批准号: 9906178
• 负责人: Shou-Jiang Gao
• 金额: $ 18.97万
• 依托单位: UNIVERSITY OF PITTSBURGH AT PITTSBURGH
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-03-03 至 2022-02-28
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9906178
• 关键词: Acquired Immunodeficiency Syndrome; Binding; Cells; China; Clinical Trials; Coupled; Development; Etiology; Funding; G protein coupled receptor kinase; Genome; Glutamic Acid; Goals; Herpesviridae Infections; Highly Active Antiretroviral Therapy; Human; Human Herpesvirus 8; Individual; Kaposi Sarcoma; Laboratories; Malignant - descriptor; Malignant Neoplasms; Mediating; Mesenchymal Stem Cells; MicroRNAs; Modeling; Molecular; Morbidity - disease rate; Multicentric Angiofollicular Lymphoid Hyperplasia; Mutagenesis; Mutate; Organ; Pathologic; Pathway interactions; Patients; Phosphotransferases; Prevention; Proteins; Proto-Oncogene Proteins c-akt; Role; SH3 Domains; STAT3 gene; Signal Transduction; Site; Societies; Therapeutic; Time; Tumor Angiogenesis; Tumor Cell Invasion; Viral; Visceral; angiogenesis; cellular targeting; inhibitor/antagonist; innovation; insight; mortality; novel; novel therapeutic intervention; overexpression; primary effusion lymphoma; programs; receptor; therapeutic target; tumor; tumorigenesis

Kaposi’s  sarcoma-­associated  herpesvirus  (KSHV)  is  the  etiologic  agent  of  several  cancers.  Despite  highly  active  anti-­retroviral  therapy,  Kaposi’s  sarcoma  (KS)  remains  as  a  dominant  cancer  in  AIDS  patients.  The  hallmark  pathological  features  of  KS  are  excessive  deregulation  of  angiogenesis  and  extreme  invasiveness  manifested as multifocal tumors and involvement of visceral organs. Thus, understanding the molecular basis  of  KSHV-­induced  angiogenesis  and  cell  invasion  could  serve  as  the  basis  for  developing  novel  therapeutic  approaches. Our US-­China collaborative team funded by previous cycle of the US-­China Program has made  significant  progresses  toward  this  goal  by  1)  developing  a  novel  model  of  KSHV  infection  of  human  primary  mesenchymal  stem  cells  (MSCs),  in  which  KSHV  induces  angiogenesis,  cell  invasion,  malignant  transformation and tumorigenesis closely mimicking human KS tumors;; 2) demonstrating the essential roles of  KSHV microRNAs (miRNAs) in KSHV-­induced angiogenesis and cell invasion;; 3) identifying KSHV miR-­K6-­3p  as  a  pro-­angiogenic  miRNA  that  induces  angiogenesis  by  targeting  SH3  domain-­binding  glutamic  acid-­rich  protein (SH3BGR) to activate the STAT3 pathway;; and 4) demonstrating that KSHV miR-­K3-­5p promotes cell  invasion by targeting G-­protein coupled receptor kinase 2 (GRK2) to activate the AKT signaling. We propose to  extend  these  exciting  discoveries  with  the  objective  to  further  dissect  the  molecular  mechanisms  by  which  KSHV  miRNAs  promote  tumorigenesis  by  inducing  angiogenesis  and  cell  invasion,  and  to  explore  the  therapeutic application of these discoveries. The central hypothesis is that KSHV encodes specific miRNAs  to  activate  angiogenic  and  invasive  pathways  contributing  to  KSHV-­induced  tumorigenesis,  and  as  a  result,  targeting  these  pathways  can  effectively  inhibit  the  development  of  KSHV-­induced  cancers.  We  will  identify  KSHV  miRNAs  that  mediate  KSHV-­induced  angiogenesis  and  define  the  mechanisms  of  action  (Aim  1);;  identify KSHV miRNAs that mediate KSHV-­induced cell invasion and define the mechanisms of action (Aim 2);;  delineate  the  roles  of  pro-­angiogenic  and  pro-­invasive  miRNAs  in  the  development  of  tumors,  and  in  tumor  angiogenesis  and  invasion  (Aim  3);;  and  explore  the  therapeutic  application  of  targeting  angiogenic  and  invasive  pathways  activated  by  KSHV  miRNAs  in  KSHV-­induced  tumorigenesis  (Aim  4).  This  application  will  further reinforce the collaborative efforts of the two US and China teams with highly complementary expertise  to accelerate the advancements of the proposed project that are otherwise difficult to achieve by the individual  laboratories. The results from this project will be highly significant and innovative because they will, for the  first time, define the functions and mechanisms of action of KSHV miRNAs in tumor angiogenesis and invasion  in a genuine KS model, and identify novel targets for developing innovative therapeutic approaches. The study  will also establish a novel paradigm of oncogenesis mediated by viral subversion of the miRNA pathway, thus  providing insights into the oncogenesis of other cancers.

卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)是几种常见癌症的病原学致病因子，尽管发病率很高。 积极的抗逆转录病毒疗法，如卡波西肉瘤(KS)，仍然是艾滋病患者的主要癌症。 KS的显著病理特征是过度放松对血管生成的控制，以及极端的侵袭性。 表现为多灶性肿瘤和内脏脏器受累，从而加深了对其分子生物学基础的认识。 KSHV诱导的血管生成和细胞侵袭能力的研究可作为我们开发新型治疗药物的基础。 方法。我们的第一个美国-中国的协作项目团队由上一个美国-中国项目的前一个周期项目提供资金。 在实现这一目标方面取得了重大进展，包括：1)开发了一种全新的人类和初级卫生组织KSHV感染模型。 间充质干细胞(MSCs)，其中KSHV可诱导血管生成、细胞侵袭和恶性转化。 转化和肿瘤发生密切地模仿人类的KS和肿瘤；;(2)展示了KS和KS的基本作用。 KSHV和microRNAs(MiRNAs)在KSHV诱导的血管生成和细胞侵袭中发挥作用；;(3)在鉴定KSHV的miR-n6-mi3p。 作为一种促进血管生成的miRNA基因，它通过靶向SH3结构域结合的富含谷氨酸的基因来诱导血管生成。 蛋白质组(SH3BGR)激活信号转导通路；;和4)证实KSHV信号转导通路miR-nK3-5p促进细胞生长。 通过靶向G蛋白偶联的受体蛋白激酶2(GRK2)来激活AKT信号通路的侵袭。我们建议采取措施。 将这些令人兴奋的新发现加以扩展，以期在此之前进一步剖析它们的分子生物学机制。 KSHV和miRNAs可以通过诱导血管生成和细胞侵袭来促进肿瘤的发生，从而进一步探索肿瘤的发生机制。 这些发现的治疗和应用前景。其核心假说是，KSHV编码特定的miRNAs。 为了更好地激活血管生成基因和侵袭性基因通路，从而促进KSHV诱导的肿瘤发生、发展和死亡。 靶向这些途径可以有效地抑制KSHV诱导的癌症的发展。我们将无法识别。 KSHV和miRNAs可以介导KSHV诱导的血管生成，并定义其作用机制(Aim：1)；;。 识别KSHV和miRNAs，它们可能介导KSHV诱导的细胞侵袭，并定义其作用机制(Aim：2)；;。 描绘了促血管生成基因和支持侵袭的miRNAs在促进肿瘤的发展过程中的重要作用，以及在肿瘤中的作用。 血管生成和侵袭性研究(Aim)；;研究并将探索靶向肿瘤血管生成和侵袭的新的治疗和应用前景。 侵袭性基因通路由KSHV和miRNAs在KSHV诱导的肿瘤发生机制(AIM 4)中激活。这一新的应用程序将。 进一步加强两位美国队和中国主席团队的合作努力，具有高度互补性的专业知识。 为了更好地加快新提出的项目的进展，我们认为，如果不是这样，我们就很难通过个人努力来实现这一目标。 实验室。从这个项目中获得的成果将是非常重要的技术和创新技术，因为它们将是最重要的。 首次明确了KSHV和miRNAs在肿瘤血管生成和侵袭中的作用机制。 在一个真正的KS治疗模式中，他们和他们确定了一些新的治疗目标，用于进一步开发新的创新的治疗方法。 因此，我们还将建立一种全新的癌症发生范式模型，通过病毒或颠覆MmiRNA途径来介导肿瘤发生。 为了解其他癌症的致癌机制提供了更多的见解。