Atomic Structure of Sensory Transduction Proteins

项目摘要 机械传导（MET）通道位于内耳毛细胞静纤毛的尖端，在那里它们介导 将声音引起的机械刺激转换为传输到大脑的电信号。 这些微型机器响应机械变化而打开，并允许阳离子选择性地流入 毛细胞 它们的分子身份已经被追求了二十多年。 令人兴奋的是，一些 膜蛋白最近被认为是MET通道复合物的关键组分：TMC 1， TMHS和TMIE。任何这些蛋白质的功能障碍都与听力损失有关。迄今为止， 药理学干预是非常有限的，部分原因是我们缺乏对这些蛋白质的了解。 在机械传导过程中各自的作用。 这个项目的目标是阐明这些蛋白质的原子 结构，它们的相互作用，以及它们的作用机制。在这里，我们将整合实验技术 包括单粒子冷冻电子显微镜，蛋白质生物化学和工程，以提供一个 详细了解这些蛋白质的机械和结构特性。 原子结构将有助于 确定MET通道的长期寻找的成孔域，通过该通道发生离子通量。 的 结构也将有助于确定门控和调节域，这可能是调节离子的关键 通道功能 通过建立MET通道功能和调节的结构基础，我们期望 这项研究将有助于设计针对听力损失的新型药物方法。

Project Summary    Mechanotransduction  (MET)  channels  reside  at  the  tips  of  inner  ear  hair‐cell  stereocilia,  where  they  mediate  the  conversion  of  sound‐induced  mechanical  stimuli  into  electrical  signals  that  are  transmitted  to  the  brain.  These miniature machines open in response to mechanical change and allow a selective influx of cations into  hair  cells.  Their  molecular  identity  has  already  been  pursued  for  over  two  decades.  Excitingly,  a  number  of  membrane proteins have been recently implicated as critical components of the MET channel complex: TMC1,  TMHS and TMIE. The dysfunction of any of these proteins is associated with hearing loss. To date, strategies  for pharmacological intervention are greatly limited, partly due to lack of our understanding of these proteins'  respective  role  during  mechanotranduction.  The  goal  of  this  project  is  to  illuminate  these  proteins'  atomic  structure, their interplay, and their mechanism of the action. Here, we will integrate experimental techniques  including single particle cryo‐electron microscopy, protein biochemistry and engineering, in order to provide a  detailed  understanding  of  these  proteins'  mechanical  and  structural  properties.  Atomic  structures  will  help  identify  the  long‐sought  pore‐forming  domain  of  the  MET  channel,  through  which  ion  flux  occurs.  The  structures  will  also  help  identify  gating  and  regulatory  domains,  which  may  be  key  to  modulating  the  ion  channel  function.  By  establishing  a  structural  basis  for  the  MET  channel  function  and  regulation,  we  expect  that the proposed research will help in design of novel pharmaceutical approaches for targeting hearing loss.