The role of CDKN2B in efferocytosis and atherosclerosis

CDKN2B 在胞吞作用和动脉粥样硬化中的作用

基本信息

  • 批准号:
    9247021
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 40.36万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2015
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2015-04-10 至 2019-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

 DESCRIPTION (provided by applicant): Genome-wide association studies (GWAS) have recently identified a region of chromosome 9p21 as the most important source of heritable risk for cardiovascular disease. This locus is independent of traditional risk factors such as smoking, hypertension and hyperlipidemia, and the most predictive 9p21 variants account for more than 20% of an individual's lifetime risk for coronary artery disease. Despite being implicated in the leading cause of death in the Western world, the mechanism(s) by which these polymorphisms lead to vascular disease remain unclear. In this proposal, the investigators seek to elucidate the relationship between a leading candidate gene at the 9p21 risk locus, CDKN2B, and atherosclerosis. Specifically, they will query the role of this gene in a process known as "efferocytosis", which is the phagocytic clearance of apoptotic debris. They will investigate how this process regulates the growth of the necrotic core in the developing atherosclerotic plaque and determine the downstream consequences of impaired efferocytosis. This proposal will bring together recognized experts from several fields, highly specialized translational reagents and unique mouse models with the objective of fully describing the vascular biology of CDKN2B. This application includes two specific aims which will: 1) Employ novel lineage tracing and cell-specific knockout models to determine how failed efferocytosis signaling regulates pro-atherosclerotic phenotype switching in the developing plaque; and 2) Test the translational utility of a novel high-affinity humanized antibody which may stimulate the removal of necrotic debris and induce atherosclerotic plaque regression. The objective of these studies is to 'reverse translate' the biology of the 9p21 locus and contribute to the field of cardiovascular genetics in the post-GWAS era. Discoveries made in the course of this proposal are intended to support the stated mission of the National Institutes of Health and provide contributions that will lead to the development of new translational therapies for patients with cardiovascular disease.
 描述(由申请人提供):全基因组关联研究(GWAS)最近发现染色体9 p21区域是心血管疾病遗传风险的最重要来源。该基因座独立于传统的风险因素,如吸烟,高血压和高脂血症,最具预测性的9 p21变异占个体一生中患冠状动脉疾病风险的20%以上。尽管与西方世界的主要死亡原因有关,但这些多态性导致血管疾病的机制仍不清楚。在这项提议中,研究人员试图阐明9 p21风险位点的主要候选基因CDKN 2B与动脉粥样硬化之间的关系。具体来说,他们将质疑这个基因在一个被称为“吞噬作用”的过程中的作用,这是凋亡碎片的吞噬清除。他们将研究这一过程如何调节发展中的动脉粥样硬化斑块中坏死核心的生长,并确定受损的红细胞增多症的下游后果。该提案将汇集来自多个领域的公认专家,高度专业化的翻译试剂和独特的小鼠模型,旨在全面描述CDKN 2B的血管生物学。该申请包括两个具体目标,其将:1)采用新的谱系追踪和细胞特异性敲除模型来确定失败的红细胞增多信号传导如何调节发展中斑块中的促动脉粥样硬化表型转换;和2)测试转译效用。 一种新的高亲和力人源化抗体,它可以刺激坏死碎片的清除并诱导动脉粥样硬化斑块消退。这些研究的目的是“反向翻译”9 p21基因座的生物学,并有助于在后GWAS时代的心血管遗传学领域。本提案过程中的发现旨在支持美国国立卫生研究院的既定使命,并为实现 为心血管疾病患者开发新的转化疗法。

项目成果

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