Investigation of EAAT3 in OCD Pathophysiology

EAAT3 在 OCD 病理生理学中的研究

基本信息

项目摘要

PROJECT SUMMARY Obsessive-compulsive disorder (OCD) is one of the most disabling, chronic psychiatric disorders, with a lifetime prevalence of 2-3%. Emerging findings point to a significant role for basal ganglia circuits in OCD. Despite this, our understanding of the molecular pathophysiology of OCD remains inadequate, and our treatment options leave most patients with continued impairment. The best-replicated genetic finding in OCD is association with SLC1A1, encoding the neuronal glutamate, aspartate, and cysteine transporter EAAT3/EAAC1. However, the impact of this gene on the normal and abnormal functioning of OCD-related circuits is unknown. To fill this knowledge gap, we developed a STOP-TetO knock-in mouse line that allows us to flexibly manipulate Slc1a1 expression. Using dopamine agonists as a probe, we found that EAAT3 loss decreases basal ganglia-mediated repetitive, stereotyped behavior. Our convergent data support the hypothesis that increased EAAT3 function plays a role in OCD pathology and that decreasing EAAT3 activity may serve as a novel treatment option. Little is known, however, about EAAT3's molecular and functional impact in the basal ganglia. Elsewhere in the brain, EAAT3-mediated transport decreases neurotransmission at perisynaptic glutamate receptors and provides substrate for GABA and glutathione synthesis, but it is unclear which of these functions is important in basal ganglia circuits, and whether EAAT3's impact on dopaminergic neurotransmission is pre- or post-synaptic. Using our flexible mouse model and previously established OCD optogenetic and transgenic mouse models, this R01 will 1) examine effects of EAAT3 ablation and targeted rescue on basal ganglia function and repetitive behavior, and 2) determine if EAAT3 ablation leads to symptom resolution in phenotypically-similar but etiologically-independent mouse models of OCD with abnormal basal ganglia signaling. These data could be leveraged to demonstrate a clear treatment target that motivates development of promising EAAT3 inhibitor lead compounds.
项目摘要 强迫症(OCD)是最致残的慢性精神疾病之一, 终身患病率为2- 3%。新的发现指出基底神经节电路在强迫症中的重要作用。 尽管如此,我们对强迫症的分子病理生理学的理解仍然不足, 治疗选择使大多数患者持续受损。在强迫症中最好的复制基因发现是 与SLC 1A 1相关,编码神经元谷氨酸、天冬氨酸和半胱氨酸转运蛋白 EAAT3/EAAC1。然而,该基因对OCD相关的正常和异常功能的影响 电路未知。为了填补这一知识空白,我们开发了一种STOP-TetO敲入小鼠系列, 以灵活地操纵Slc 1a 1表达。使用多巴胺激动剂作为探针,我们发现EAAT 3缺失 减少基底神经节介导的重复刻板行为。我们的收敛数据支持 假设EAAT 3功能增加在强迫症病理中起作用,而EAAT 3活性降低 可以作为一种新的治疗选择。然而,关于EAAT 3的分子和功能, 影响了基底神经节在大脑的其他地方,EAAT 3介导的转运减少了神经传递 在突触周谷氨酸受体,并提供GABA和谷胱甘肽合成的底物,但它是 目前还不清楚这些功能中的哪一个在基底神经节回路中是重要的,以及EAAT 3是否对 多巴胺能神经传递是突触前或突触后的。使用我们灵活的鼠标模型和以前的 建立了OCD光遗传学和转基因小鼠模型,该R 01将1)检查EAAT 3的作用 对基底神经节功能和重复行为的消融和靶向补救,以及2)确定EAAT是否3 消融导致表型相似但病因独立的小鼠模型中的症状消退, 伴有基底神经节信号异常的强迫症。这些数据可以用来证明一种明确的治疗方法 靶向激发有前景的EAAT 3抑制剂先导化合物的开发。

项目成果

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