3D genome organization of the Ets1-Fli1 locus controls allergic responses

Ets1-Fli1 基因座的 3D 基因组组织控制过敏反应

基本信息

  • 批准号:
    10654172
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 77.22万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-07-10 至 2028-06-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

The goal of this proposal is to study how perturbation in three-dimensional (3D) genome folding alters CD4+ T cell function, mediating allergic disorders. T cell identity depends on not only the linear genome sequence that embeds millions of regulatory elements, but also the 3D chromatin architecture that orchestrates the spatial localization of the regulatory elements with their target genes. Recent advances in our understanding of nuclear organization indicate that single-nucleotide polymorphisms associated with immune-mediated diseases may impact gene regulation through altered 3D genomic structure and reorganization of large genomic regions in the disease relevant cell types. However, the link between sequence variation, cellular context, 3D genome folding, and aberrant gene expression in majority of immune-mediated complex diseases remains largely unknown. Our objective is to determine the molecular processes through which 3D genome organization in T cells is linked to allergic disorders. We formulated this objective based on four unexpected observations: (A) Our algorithmic definition of groups of densely interacting multi-enhancer elements, which we called 3D cliques, revealed that a locus harboring the Ets1 and Fli1 genes is hyperconnected in T cells. (B) This unique 3D genome architecture is conserved in human T cells coinciding with multiple polymorphisms associated to type 2 immune diseases including allergy, asthma, and atopic dermatitis. (C) We generated a novel strain of mice by deleting a non-coding sequence homologous to the allergy-associated polymorphic region in the human genome, ~250kbp downstream of the Ets1 promoter. This genetic deletion left T cell development intact but led to major defects in CD4+ T helper 1 (Th1) differentiation. Th1 cells are responsible for the control of intracellular pathogens such as bacteria and dampen Th2 responses to allergens. Hence, limited Th1 differentiation due to genetic modification of the Ets1-Fli1 3D clique may cause allergic responses. (D) We modeled the type 2 immune responses in vivo using house dust mites. In the lung tissues of mice with a deletion in the non-coding sequence in the Ets1-Fli1 3D clique, we detected a dramatic increase in allergic responses characterized by a significant accumulation of eosinophils and Th2 cells and a reduction in Th1 cells. These unpublished data provide us with compelling evidence that our engineered mouse strain is a model for understanding the role of noncoding regulatory elements and 3D genome folding in type 2 immune diseases. However, detailed cellular and molecular mechanisms through which genetic deletion in the Ets1-Fli1 locus causes overt allergic responses remain to be understood. Moreover, the generalizability of our 3D clique analysis to additional pathogenic regulatory nodes remains to be examined. This work is significant because it is the first-ever mechanistic investigation providing a connection between genome architecture and type 2 immune diseases.
该建议的目的是研究三维(3D)基因组折叠中的扰动如何改变CD4+ T 细胞功能,介导过敏性疾病。 T细胞的身份不仅取决于线性基因组序列 嵌入了数百万个调节元素,还嵌入了精心策划空间的3D染色质体系结构 与其目标基因的调节元素定位。我们对理解的最新进展 核组织表明与免疫介导的疾病相关的单核苷酸多态性 可能通过改变的3D基因组结构和大型基因组区域的重组影响基因调节 在疾病中相关的细胞类型。但是,序列变化,细胞环境,3D基因组之间的联系 大多数免疫介导的复合疾病中的折叠和异常基因表达在很大程度上仍然存在 未知。我们的目标是确定3D基因组的分子过程 T细胞中的组织与过敏性疾病有关。我们根据四个 意外观察:(a)我们对密集交互的多增强剂组的算法定义 我们称为3D集团的元素表明,藏有ETS1和FLI1基因的基因座是 在T细胞中超度连接。 (b)这种独特的3D基因组结构在人类T细胞中保守 与2型免疫疾病有关的多态性多态性,包括过敏,哮喘和特征性疾病 皮炎。 (c)我们通过删除与该序列同源的非编码序列来产生新的小鼠菌株 人类基因组中与过敏相关的多态性区域,〜250Kbp eTS1启动子的下游。这 遗传缺失左T细胞发育完整,但导致CD4+ T辅助1(TH1)分化的主要缺陷。 Th1细胞负责控制细菌和抑制TH2等细胞内病原体 对过敏原的反应。因此,由于ETS1-FLI1 3D集团的遗传修饰而导致的Th1分化有限 可能会引起过敏反应。 (d)我们使用房屋尘螨在体内对2型免疫反应进行了建模。 在小鼠的肺组织中,在ETS1-FLI1 3D集团的非编码序列中有缺失,我们检测到A 特征是嗜酸性粒细胞和TH2的显着积累的过敏反应的急剧增加 细胞和Th1细胞的降低。这些未发表的数据为我们提供了令人信服的证据 工程小鼠应变是了解非编码调节元件和3D的作用的模型 2型免疫疾病中的基因组折叠。但是,通过 ETS1-FLI1基因座中的哪些遗传缺失导致明显的过敏反应。 此外,我们的3D集团分析对其他致病性调节节点的推广性仍然存在 被检查。这项工作很重要,因为它是有史以来第一次提供的机械调查 基因组结构与2型免疫疾病之间的联系。

项目成果

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