Mechanisms of Skeletal Morphogenesis During Digit Tip Regeneration

指尖再生过程中骨骼形态发生的机制

基本信息

  • 批准号:
    10655300
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 12.85万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-07-01 至 2023-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary My long-term career goal is to become a successful independent investigator in the field of musculoskeletal regenerative medicine, developing therapeutics to promote the regeneration of complex tissues after injury or disease. The objective of this proposal is to help me transition to independence by providing me with critical scientific skills to investigate the cellular and molecular mechanisms of murine digit tip regeneration versus fibrotic scarring. To reach this objective, a thorough training plan has been established, including research aims and tailored training activities. The proposed research project will seek to develop a novel mouse model and an induced pluripotent stem cell (iPSC) in vitro culture system in order to dissect the functional role of regulatory genes involved in embryonic limb development and morphogenesis, including Hox genes. The central hypothesis of the proposal is that HoxA cluster genes, and specifically Hoxa13, are required during digit regeneration to coordinate osteogenic differentiation, outgrowth, and patterning via Eph/ephrin and bone morphogenetic protein (BMP) signaling. We will investigate this hypothesis by conditionally deleting HoxA cluster genes from osteoblast lineage cells in transgenic mice in Aim 1 and by modulating Hoxa13 gene expression in iPSCs in vitro using a lentiviral-mediated approach in Aims 2 and 3a. Finally, we will evaluate the therapeutic potential of Hoxa13-expressing cells delivered to the wound site of non-regenerative digits in Aim 3b. The project outlined in this application combines basic science with a clinically relevant in vivo platform and cutting-edge transcriptomic and bioinformatic technologies to query the gene regulatory networks and signaling pathways that lead to regeneration versus scarring after musculoskeletal injury. This proposal also includes a comprehensive series of educational activities that will prepare me for my independent research faculty position. The world-class institutional environment at Washington University in St. Louis provides a multitude of resources to ensure the successful completion of the proposed work, as well as ample opportunities for career development. Finally, the assembled Scientific and Career Advisory Committee, along with new mentoring relationships that I am fostering in the developmental and regenerative biology communities, will monitor research progress, provide constructive feedback, and advocate for my professional development as I begin my independent research career.
项目摘要 我的长期职业目标是成为一名成功的独立调查员 肌肉骨骼再生医学,发展促进复杂组织再生的治疗方法 受伤或生病后。这个提议的目的是帮助我过渡到独立,通过为我提供 用关键的科学技术研究小鼠指尖再生的细胞和分子机制 而不是纤维性疤痕。为了实现这一目标,已经制定了一项全面的培训计划,包括研究 目标和量身定做的培训活动。拟议的研究项目将寻求开发一种新的老鼠模型 以及诱导多能干细胞(IPSC)的体外培养体系,以剖析其功能作用 参与胚胎肢体发育和形态发生的调控基因,包括HOX基因。中环 该方案的假设是,HoxA簇基因,特别是Hoxa13基因,在数字发育过程中是必需的 通过Eph/Ephin和骨来协调成骨分化、突起和图案形成的再生 形态发生蛋白(BMP)信号传导。我们将通过有条件地删除HoxA群集来研究这一假设 AIM 1转基因小鼠成骨细胞来源基因及Hoxa13基因表达调控 在AIMS 2和3a中使用慢病毒介导法体外培养IPSCs。最后,我们将评估治疗方案 表达Hoxa13的细胞在Aim 3b非再生指的伤口部位的潜能。该项目 此应用程序中概述的将基础科学与临床相关的体内平台和尖端技术相结合 转录学和生物信息学技术,以查询基因调控网络和信号通路 导致肌肉骨骼损伤后再生而不是结疤。该提案还包括一项全面的 一系列的教育活动,将使我为我的独立研究教师职位做好准备。世界级的 圣路易斯华盛顿大学的制度环境提供了多种资源,以确保 圆满完成拟议工作,以及充分的职业发展机会。最后, 召集了科学和职业咨询委员会,以及我正在培养的新的指导关系 在发育和再生生物界,将监测研究进展,提供建设性的 当我开始我的独立研究生涯时,我会提供反馈,并倡导我的专业发展。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

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