Regulation of nucleus accumbens neurons by sleep and circadian rhythm

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY  Adolescence is a vulnerable period for initiating substance use and abuse, during which time sleep and circadian  rhythm  disruptions  are  pervasive.  It  is  increasingly  recognized  that  sleep  and  circadian  rhythm  causally,  and  powerfully regulate reward processing, but the underlying mechanisms remain poorly understood. Could sleep  and  circadian  rhythm  traits  be  related  to  reward  circuit  function?  Whether  and  how  do  sleep  and  circadian  disruptions lead to increased vulnerability for substance use in adolescents? The central hypothesis of the Center  application  is  that adolescent development acts  on underlying  sleep and circadian  traits  to  modify homeostatic  sleep  drive,  circadian  phase,  and  circadian  alignment,  which  in  turn  impact  cortico-­limbic  functions  critical  to  substance  use  risk  (e.g.,  reward and  cognitive  control). It  is  further hypothesized that  specific  manipulations of  sleep  and  circadian  rhythms  during  adolescence  will  affect  reward  responsivity  and  cognitive  control  in  either  positive  or  negative  directions.  This  research  project  (Project  5)  will  focus  on  rodent  models  to  determine  the  cellular and synaptic mechanisms within the cortico-­limbic circuit through which sleep and circadian disruptions  alter reward processing. Specifically, the nucleus accumbens (NAc) is a reward-­processing “hub” in the ventral  striatum which is sensitive to both sleep and circadian disruptions. For example, acute sleep deprivation reduces  glutamate release at medial prefrontal cortex-­to-­NAc medium spiny principal neurons (MSNs) synapses;; chronic  sleep  fragmentation  increases  cholinergic  neural  activity  in  the  NAc  (preliminary  results);;  robust  diurnal  fluctuations in AMPA receptor (AMPAR) levels and intrinsic membrane excitability are also observed in the NAc  MSNs, and circadian gene mutation in the NAc leads to altered AMPAR transmission in MSNs. Together, these  results suggest that the NAc may represent a converging site for sleep and circadian rhythm to regulate reward  processing. Accordingly, Project 5 will test the hypothesis that sleep and circadian rhythm target aspects of NAc  synaptic  transmission  and  neural  modulation  to  regulate  reward-­motivated  behaviors.  Thus,  Aim  1  will  use  genetically  diverse  outbred  rats  to  determine  whether  naturally  occurring  “early”  and  “late”  chronotypes  are  associated  with  different  diurnal  variation of  AMPAR  transmission  in  NAc  MSNs.  This  aim  will  accommodate  molecular  (Project 3) and  behavioral  (Project  4) characterizations  of  these  rats.  Aim 2  will  determine  whether  circadian  disruptions  without  changes  in  sleep  alter  the  diurnal  variation  of  membrane  excitability  and/or  postsynaptic  AMPAR  levels  in  the  NAc  MSNs.  Aim  3  will  determine  the  effects  of  acute  and  chronic  sleep  restrictions on adenosine and cholinergic transmission in the NAc, and the behavioral consequences in natural  or drug self-­administration. The expected outcome of Project 5 will integrate and extend findings from behavioral  (Project 4) and molecular genetic (Project 3) studies, which together will provide mechanistic insights to inform  and further develop human studies (Projects 1&2).