Regulation of nucleus accumbens neurons by sleep and circadian rhythm

项目摘要 青春期是开始使用和滥用药物的脆弱时期，在此期间，睡眠和昼夜节律 节律紊乱是普遍的。 人们越来越认识到，睡眠和昼夜节律的因果关系， 有力地调节奖励处理，但其潜在机制仍然知之甚少。可以睡 昼夜节律特征与奖赏回路功能有关吗？ 睡眠和昼夜节律是否以及如何 中断导致青少年使用药物的脆弱性增加？中心的中心假设 青少年的发展作用于潜在的睡眠和昼夜节律特征，以改变体内平衡， 睡眠驱动、昼夜节律相位和昼夜节律排列，这反过来又影响皮质边缘系统功能， 物质使用风险（例如， 奖励和认知控制）。进一步假设，特定的操纵 青春期的睡眠和昼夜节律会影响奖赏反应和认知控制， 积极或消极的方向。 本研究项目（项目5）将侧重于啮齿动物模型，以确定 皮质-大脑边缘回路中的细胞和突触机制，通过这些机制睡眠和昼夜节律中断 改变奖励处理。具体地说，丘脑腹侧核（NAc）是腹侧核中的一个奖赏-兴奋处理“枢纽”， 纹状体对睡眠和昼夜节律的破坏都很敏感。例如，急性睡眠剥夺会减少 内侧前额叶皮层-小脑-小脑NAc中棘主神经元（MSNs）突触谷氨酸释放;慢性 睡眠片段增加NAc的胆碱能神经活动（初步结果）; 在NAc中也观察到AMPA受体（AMPAR）水平和内在膜兴奋性的波动 MSNs和NAc中的昼夜节律基因突变导致MSNs中AMPAR传输的改变。所有这些 结果表明，NAc可能代表了睡眠和昼夜节律调节奖赏的会聚点 处理.因此，项目5将测试睡眠和昼夜节律靶向NAc方面的假设。 突触传递和神经调制来调节奖赏动机行为。 因此，目标1将使用 基因多样的远系繁殖大鼠，以确定是否自然发生的“早”和“晚”的时钟型， 与NAc MSNs中AMPAR传输的不同日变化相关。 这一目标将适应 这些大鼠的分子（项目3）和行为（项目4）表征。 目标2将决定是否 没有睡眠变化的昼夜节律中断改变了膜兴奋性的昼夜变化和/或 NAc MSNs中的突触后AMPAR水平。 目标3将确定急性和慢性睡眠的影响 限制腺苷和胆碱能传输的NAc，以及行为后果，在自然条件下， 或药物自我给药。项目5的预期成果将整合和扩展行为研究的结果， （项目4）和分子遗传学（项目3）研究，它们将共同提供机制见解， 进一步开展人类研究（项目1和2）。

PROJECT SUMMARY  Adolescence is a vulnerable period for initiating substance use and abuse, during which time sleep and circadian  rhythm  disruptions  are  pervasive.  It  is  increasingly  recognized  that  sleep  and  circadian  rhythm  causally,  and  powerfully regulate reward processing, but the underlying mechanisms remain poorly understood. Could sleep  and  circadian  rhythm  traits  be  related  to  reward  circuit  function?  Whether  and  how  do  sleep  and  circadian  disruptions lead to increased vulnerability for substance use in adolescents? The central hypothesis of the Center  application  is  that adolescent development acts  on underlying  sleep and circadian  traits  to  modify homeostatic  sleep  drive,  circadian  phase,  and  circadian  alignment,  which  in  turn  impact  cortico-­limbic  functions  critical  to  substance  use  risk  (e.g.,  reward and  cognitive  control). It  is  further hypothesized that  specific  manipulations of  sleep  and  circadian  rhythms  during  adolescence  will  affect  reward  responsivity  and  cognitive  control  in  either  positive  or  negative  directions.  This  research  project  (Project  5)  will  focus  on  rodent  models  to  determine  the  cellular and synaptic mechanisms within the cortico-­limbic circuit through which sleep and circadian disruptions  alter reward processing. Specifically, the nucleus accumbens (NAc) is a reward-­processing “hub” in the ventral  striatum which is sensitive to both sleep and circadian disruptions. For example, acute sleep deprivation reduces  glutamate release at medial prefrontal cortex-­to-­NAc medium spiny principal neurons (MSNs) synapses;; chronic  sleep  fragmentation  increases  cholinergic  neural  activity  in  the  NAc  (preliminary  results);;  robust  diurnal  fluctuations in AMPA receptor (AMPAR) levels and intrinsic membrane excitability are also observed in the NAc  MSNs, and circadian gene mutation in the NAc leads to altered AMPAR transmission in MSNs. Together, these  results suggest that the NAc may represent a converging site for sleep and circadian rhythm to regulate reward  processing. Accordingly, Project 5 will test the hypothesis that sleep and circadian rhythm target aspects of NAc  synaptic  transmission  and  neural  modulation  to  regulate  reward-­motivated  behaviors.  Thus,  Aim  1  will  use  genetically  diverse  outbred  rats  to  determine  whether  naturally  occurring  “early”  and  “late”  chronotypes  are  associated  with  different  diurnal  variation of  AMPAR  transmission  in  NAc  MSNs.  This  aim  will  accommodate  molecular  (Project 3) and  behavioral  (Project  4) characterizations  of  these  rats.  Aim 2  will  determine  whether  circadian  disruptions  without  changes  in  sleep  alter  the  diurnal  variation  of  membrane  excitability  and/or  postsynaptic  AMPAR  levels  in  the  NAc  MSNs.  Aim  3  will  determine  the  effects  of  acute  and  chronic  sleep  restrictions on adenosine and cholinergic transmission in the NAc, and the behavioral consequences in natural  or drug self-­administration. The expected outcome of Project 5 will integrate and extend findings from behavioral  (Project 4) and molecular genetic (Project 3) studies, which together will provide mechanistic insights to inform  and further develop human studies (Projects 1&2).