Regulation of nucleus accumbens neurons by sleep and circadian rhythm

睡眠和昼夜节律对伏隔核神经元的调节

• 批准号: 10217074
• 负责人: Yanhua H Huang
• 金额: $ 29.5万
• 依托单位: UNIVERSITY OF PITTSBURGH AT PITTSBURGH
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-07-15 至 2025-06-30
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10217074
• 关键词: AMPA Receptors; Acute; Adenosine; Adolescence; Adolescent; Adolescent Development; Affect; Anhedonia; Behavior; Behavioral; Chronic; Circadian Dysregulation; Circadian Rhythms; Circadian desynchrony; Cognitive; Collaborations; Corpus striatum structure; Cues; Diurnal Rhythm; Dopamine; Emotional; Evaluation; Exhibits; Fibrinogen; Gene Mutation; Glutamates; High School Student; Human; Hyperactivity; Lead; Medial; Mediating; Membrane; Modeling; Molecular; Molecular Genetics; Neurons; Nucleus Accumbens; Outcome; Pharmaceutical Preparations; Phase; Prefrontal Cortex; Publishing; Rattus; Regulation; Research Project Grants; Rewards; Risk; Rodent Model; Self Administration; Site; Sleep; Sleep Deprivation; Sleep Fragmentations; Sleep disturbances; Substance abuse problem; Sucrose; Synapses; Synaptic Transmission; Teenagers; Testing; Time; Ventral Striatum; base; behavior test; behavioral phenotyping; cellular targeting; cholinergic; circadian; circadian regulation; cognitive control; cortico-limbic circuits; drug reward; drug seeking behavior; drug testing; human data; human imaging; imaging study; insight; molecular phenotype; motivated behavior; postsynaptic; preference; relating to nervous system; response; reward processing; substance use; trait; transmission process

PROJECT SUMMARY  Adolescence is a vulnerable period for initiating substance use and abuse, during which time sleep and circadian  rhythm  disruptions  are  pervasive.  It  is  increasingly  recognized  that  sleep  and  circadian  rhythm  causally,  and  powerfully regulate reward processing, but the underlying mechanisms remain poorly understood. Could sleep  and  circadian  rhythm  traits  be  related  to  reward  circuit  function?  Whether  and  how  do  sleep  and  circadian  disruptions lead to increased vulnerability for substance use in adolescents? The central hypothesis of the Center  application  is  that adolescent development acts  on underlying  sleep and circadian  traits  to  modify homeostatic  sleep  drive,  circadian  phase,  and  circadian  alignment,  which  in  turn  impact  cortico-­limbic  functions  critical  to  substance  use  risk  (e.g.,  reward and  cognitive  control). It  is  further hypothesized that  specific  manipulations of  sleep  and  circadian  rhythms  during  adolescence  will  affect  reward  responsivity  and  cognitive  control  in  either  positive  or  negative  directions.  This  research  project  (Project  5)  will  focus  on  rodent  models  to  determine  the  cellular and synaptic mechanisms within the cortico-­limbic circuit through which sleep and circadian disruptions  alter reward processing. Specifically, the nucleus accumbens (NAc) is a reward-­processing “hub” in the ventral  striatum which is sensitive to both sleep and circadian disruptions. For example, acute sleep deprivation reduces  glutamate release at medial prefrontal cortex-­to-­NAc medium spiny principal neurons (MSNs) synapses;; chronic  sleep  fragmentation  increases  cholinergic  neural  activity  in  the  NAc  (preliminary  results);;  robust  diurnal  fluctuations in AMPA receptor (AMPAR) levels and intrinsic membrane excitability are also observed in the NAc  MSNs, and circadian gene mutation in the NAc leads to altered AMPAR transmission in MSNs. Together, these  results suggest that the NAc may represent a converging site for sleep and circadian rhythm to regulate reward  processing. Accordingly, Project 5 will test the hypothesis that sleep and circadian rhythm target aspects of NAc  synaptic  transmission  and  neural  modulation  to  regulate  reward-­motivated  behaviors.  Thus,  Aim  1  will  use  genetically  diverse  outbred  rats  to  determine  whether  naturally  occurring  “early”  and  “late”  chronotypes  are  associated  with  different  diurnal  variation of  AMPAR  transmission  in  NAc  MSNs.  This  aim  will  accommodate  molecular  (Project 3) and  behavioral  (Project  4) characterizations  of  these  rats.  Aim 2  will  determine  whether  circadian  disruptions  without  changes  in  sleep  alter  the  diurnal  variation  of  membrane  excitability  and/or  postsynaptic  AMPAR  levels  in  the  NAc  MSNs.  Aim  3  will  determine  the  effects  of  acute  and  chronic  sleep  restrictions on adenosine and cholinergic transmission in the NAc, and the behavioral consequences in natural  or drug self-­administration. The expected outcome of Project 5 will integrate and extend findings from behavioral  (Project 4) and molecular genetic (Project 3) studies, which together will provide mechanistic insights to inform  and further develop human studies (Projects 1&2).

项目总结： 青春期是一个非常脆弱的时期，因为它开始使用药物和滥用药物，在这段时间里，睡眠不足和昼夜节律失调。 节奏和干扰是非常普遍的。人们越来越多地认识到，睡眠不足和昼夜节律是有因果关系的。 对奖励的处理进行了强有力的监管，但潜在的奖励机制仍然知之甚少。他们可能会睡不着觉。 而昼夜节律和特征可能与奖赏和回路功能有关，以及他们的睡眠和昼夜节律如何。 中断是否会导致青少年使用这种物质的脆弱性增加？这是美国疾病控制与预防中心的核心假说。 应用研究表明，青春期儿童的发育取决于潜在的儿童睡眠和昼夜节律特征，从而改变人体的动态平衡。 睡眠和驾驶、昼夜节律阶段、睡眠和昼夜节律对齐，这反过来又会影响皮质-边缘神经功能，这对健康至关重要。 物质可以使用风险控制(例如，奖励和认知控制)。但它是进一步的假设，包括具体的风险操纵。 睡眠和青春期的昼夜节律也不会影响他们的奖赏和责任感，也不会影响他们的认知能力。 无论是积极的还是消极的方向。本研究项目(项目5)将继续关注啮齿动物模型，以确定未来的发展方向。 细胞调节和突触调节机制位于大脑皮质-边缘回路内，通过这些回路调节睡眠和调节昼夜节律紊乱。 改变奖赏与加工。具体地说，伏隔核(NAC)是一种新的奖赏--大脑腹侧核的“中枢”。 纹状体对睡眠障碍和昼夜节律紊乱都不敏感。例如，急性睡眠剥夺可以减少睡眠不足。 谷氨酸可以在内侧前额叶皮质-到中脑-NAC的突触中释放;；MSN是慢性的。 睡眠碎片化可能会增加NAC报告中的胆碱能神经活动指数(初步研究结果)；;表现强劲，昼夜节律良好。 在NAC中也观察到AMPA受体(AMPAR)水平的波动和内在膜兴奋性的变化。 MSNS、AMPAR和AMPAR基因在NAC中的突变导致他们在MSN中改变AMPAR的传播方式。加在一起，这些都是可能的。 结果表明，新的NAC可能代表着一个整合的网站，用于改善睡眠质量和昼夜节律，以更好地调节奖励。 因此，项目5将进一步检验以下假设，即睡眠不足和昼夜节律将针对NAC的各个方面。 突触信息传递和神经信息调制可以更好地规范奖励动机的行为。因此，Aim 1将继续使用。 从基因上看，不同的杂交大鼠必须确定是否自然地发生了“早”型和“晚”型。 与NAC和MSNS中AMPAR的不同传输路径的不同日变化有关。但这一目标将无法适应。 分子生物学(项目3)和行为测试(项目4)描述了这些大鼠的特征。目标2将不会决定是否会。 昼夜节律紊乱是在睡眠没有明显变化的情况下改变膜兴奋性和/或膜兴奋性的昼夜变化。 NAC和MSNS的突触后AMPAR水平将无法确定急性睡眠和慢性睡眠的近期影响。 NAC对腺苷和胆碱能神经传递的限制，以及自然条件下的行为后果。 或者是药物和自我管理。项目5的预期结果将不会整合，并将扩展来自行为测试的研究结果。 (项目4)生物和分子遗传学研究(项目3)，这些研究结合在一起，将提供一些机械性的研究见解，供研究人员参考。 并将进一步发展人类健康研究项目(项目1和2)。