Investigating the Mechanism of Optic Nerve disorders associated with Down Syndrome

研究与唐氏综合症相关的视神经疾病的机制

基本信息

  • 批准号:
    10658120
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 147.51万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-08-01 至 2026-07-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT ABSTRACT The prevalence of optic nerve hypoplasia (ONH) among individuals with Down syndrome (DS) is more than ~100 folds higher than in the general population. ONH is characterized by a thin, underdeveloped optic nerve that often results from secondary loss of retinal ganglion cells (RGCs) and is the leading cause of childhood legal blindness in developed nations. We have developed a murine model of ONH by manipulating the CASK (calcium/calmodulin dependent serine protein kinase) gene. The ONH pathology of CASK mutant mice recapitulates many aspects of human ONH, including the timing of the onset of pathology (after RGC development, i.e., secondary loss) and the non-progressive nature of the pathology. In addition to ONH, DS and pathology associated with CASK mutation share other similarities such as microcephaly. Biochemical experiments suggest that similar to DS, CASK mutation alters mitochondrial function, resulting in aberrant fatty acid metabolism. We have uncovered a deficiency of the ω-6 polyunsaturated fatty acid arachidonic acid (ARA) in the central nervous system (CNS) of CASK mutant mice. A specific reduction of ARA-containing lipids has been also reported in postmortem human DS brains. In both CASK mutant mice and the DS murine model visual contrast sensitivity is reduced. Based on the literature and our observations, we hypothesize that ARA deficiency in the optic nerve (ON) leads to ONH in DS. If this hypothesis is correct, dietary ARA supplementation could ameliorate ONH in DS. In this proposal, we plan to use two independent murine DS models (Ts65Dn and DP16 mice) to investigate retinal circuit and retinogeniculate connectivity using appropriate markers and tracers along with imaging techniques. Three-dimensional ultrastructural morphometry of the ON in DS murine models will be performed using serial block-face scanning electron microscopy (SBFSEM). Behavioral experiments will document visual defects. Visual circuit function will be evaluated with a novel in vivo electrophysiological technique we have named Network Response to Visual Excitation (NeRVE), a method that will be applicable beyond this proposal to better understand rodent vision processing. Mitochondrial metabolism, reactive oxygen species generation, oxidative damage, and fatty acid metabolic defects in the retina, optic nerve and brain of two independent DS mouse models will be measured. We will also quantify the levels of two ω- polyunsaturated fatty acids (docosahexaenoic acid and ARA), as well as phospholipids, in the ON of both types of DS mice. Finally, we will test if ARA supplementation ameliorates known defects in visual acuity and contrast sensitivity in these two DS mouse models. Our study is likely to provide data on DS pathobiology and provide a clear mechanism for the co-occurrence of ONH in DS. Furthermore, promising results from our ARA supplementation study would be immediately translatable into clinical practice for the amelioration of ONH in individuals with DS.
项目摘要 唐氏综合征(DS)患者中视神经发育不全(ONH)的患病率超过100 比一般人群高出一倍。ONH的特征是一个薄的,不发达的视神经, 通常由视网膜神经节细胞(RGC)的继发性损失引起,并且是儿童法律的 发达国家的失明。我们已经通过操纵CASK建立了ONH的小鼠模型, (钙/钙调蛋白依赖性丝氨酸蛋白激酶)基因。CASK突变小鼠ONH病理学研究 概括了人类ONH的许多方面,包括病理发生的时间(RGC后 发展,即,继发性损失)和病理学的非进行性性质。除了ONH,DS和 与CASK突变相关的病理学具有其它相似性,例如小头畸形。生化 实验表明,与DS相似,CASK突变改变了线粒体功能,导致异常的脂肪代谢。 酸代谢我们发现ω-6多不饱和脂肪酸花生四烯酸(ARA)缺乏 在CASK突变小鼠的中枢神经系统(CNS)中。含有ARA的脂质的特异性减少, 在死后的人类DS大脑中也有报道。在CASK突变小鼠和DS鼠模型中, 对比灵敏度降低。根据文献和我们的观察,我们假设ARA 视神经(ON)的缺陷导致DS中的ONH。如果这一假设是正确的, 补充ONH可改善DS。在这个建议中,我们计划使用两个独立的小鼠DS 使用合适的模型(Ts 65 Dn和DP 16小鼠)研究视网膜回路和视网膜神经连接 标记物和示踪剂沿着与成像技术。ON的三维超微结构形态计量学 在DS鼠模型中,将使用连续块面扫描电子显微镜(SBFSEM)进行。 行为实验将记录视觉缺陷。视觉回路功能将用一种新的体内 电生理学技术,我们命名为网络响应视觉刺激(NeRVE),一种方法, 将适用于本提案之外,以更好地了解啮齿动物的视觉处理。线粒体代谢, 视网膜、视神经和视网膜中的活性氧生成、氧化损伤和脂肪酸代谢缺陷 将测量两个独立的DS小鼠模型的大脑。我们还将量化两个ω- 多不饱和脂肪酸(二十二碳六烯酸和ARA),以及磷脂,在这两种类型的ON DS小鼠最后,我们将测试ARA补充剂是否改善了已知的视力和对比度缺陷 在这两种DS小鼠模型中的敏感性。我们的研究很可能提供DS病理生物学的数据,并提供一个 明确了ONH在DS中的共同发生机制。此外,我们的ARA取得了可喜的成果, 补充研究将立即转化为临床实践,以改善ONH, 个人DS

项目成果

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    2023
  • 资助金额:
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