Genetic Architecture of Aging-Related TDP-43 and Mixed Pathology Dementia

衰老相关 TDP-43 和混合病理痴呆的遗传结构

基本信息

  • 批准号:
    10658215
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 171.45万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-04-15 至 2026-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Aging-related dementia is highly heritable, yet a large proportion of this genetic risk remains unexplained. In >30% of aged individuals with clinical dementia, autopsy reveals TDP-43 pathology – an enormous and under- acknowledged public health problem. A term for this prevalent non-Alzheimer’s amnestic dementia-associated condition was recently proposed: limbic predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE). There is great clinical and pathologic heterogeneity among individuals with LATE pathology. Some affected individuals have a rapid and devastating clinical course, whereas others have relatively benign symptoms. Both the severity of TDP-43 pathology and the presence of comorbid pathologies appear to be key determinants of clinical outcomes in LATE. We have generated exciting preliminary data that indicate distinct (and pleiotropic) genetic risk factors for LATE and associated pathologies. However, there is still an incomplete understanding of the genetic determinants of these brain diseases. To address this knowledge gap, we will develop a robust analysis pipeline (leveraging extensive prior work and resources) using data-driven methods to classify pathology progression and novel statistical methods to analyze genetic risk/protective factors. AIM 1: Assemble multimodal datasets (including clinical and genetics data) for testing novel hypotheses about LATE pathogenesis and develop rubrics for “pure” and “mixed” subtypes of pathology We will leverage extensive data processing resources to derive and test a pathological classification system optimal for research at the nexus between genetic risk and neuropathologic endophenotypes. Key endophenotypes in the dataset will include digital neuropathologic assessment of pathologies. Through these studies, we will gather and curate clinical, genetic, and pathological information on diverse populations. AIM 2: Identify genetic regions associated with aging-related TDP-43 brain pathology, i.e., LATE We will employ genome-wide and targeted association testing, predicted quantitative trait loci (QTL) detection, and subsequent colocalization. Preliminary results demonstrate that our goals are broadly achievable given our study sample sizes. A set of LATE risk factor genes has been discovered by us and others,2-6 including proof-of- concept: a LATE neuropathology gene previously linked to clinical Alzheimer’s disease (WWOX).7 AIM 3: Identify genetic regions and biologic pathways associated with LATE-associated neuropathologic endophenotypes: coexisting hippocampal sclerosis, arteriolosclerosis, and Alzheimer’s disease We will test the hypotheses that comorbid LATE-related phenotypes share genetic predisposition and can be treated as subtypes. Further, underlying pathways are discoverable with multivariate methodologies. We will expand our understanding of the genetic risk factors, disease-associated pathways, and the potential for modifying those pathways. We will develop and employ multivariate, clustering, and individual-specific network methods to infer pathways driving LATE-related pathologic phenotypes.
与衰老相关的痴呆症具有很高的遗传性,但这种遗传风险中的很大一部分仍然无法解释。在……里面 在30%患有临床痴呆的老年人中,尸检显示TDP-43病理-一种巨大且低于- 公认的公共卫生问题。这种流行的非阿尔茨海默氏性遗忘性痴呆的术语 最近提出的条件:边缘为主的年龄相关性TDP-43脑病(晚期)。的确有 晚期病理个体的临床和病理异质性很大。一些受影响的个人 有快速和毁灭性的临床病程,而其他人则有相对良性的症状。无论是严重程度还是 TDP-43病理改变和合并症病理的存在似乎是临床的关键决定因素 结果晚些时候。我们已经产生了令人兴奋的初步数据,表明了不同的(和多效性的)基因 晚期和相关病理的危险因素。然而,人们对此仍有不完全的理解。 这些脑部疾病的遗传决定因素。为了解决这一知识鸿沟,我们将制定一项强有力的分析 管道(利用大量先前的工作和资源)使用数据驱动的方法对病理进行分类 进展和新的统计方法,以分析遗传风险/保护因素。 目标1:收集多模式数据集(包括临床和遗传学数据)以测试新假说 论“纯”与“杂”病理亚型的晚病病机及发展规律 我们将利用大量的数据处理资源来派生和测试病理分类系统 最适合研究遗传风险和神经病理内表型之间的关系。钥匙 数据集中的内表型将包括对病理的数字神经病理评估。通过这些 通过研究,我们将收集和整理关于不同人群的临床、遗传和病理信息。 目标2:确定与衰老相关的TDP-43脑病理相关的遗传区域,即晚期 我们将采用全基因组和靶向关联测试,预测数量性状基因座(QTL)检测, 以及随后的共址。初步结果表明,我们的目标基本上是可以实现的,因为我们 研究样本量。我们和其他人已经发现了一组晚期危险因素基因,2-6个,包括证据- 概念:先前与临床阿尔茨海默病(WWOX)相关的晚期神经病理基因。 目标3:确定与晚期相关神经病理相关的遗传区域和生物通路 内表型:共存的海马区硬化、小动脉硬化和阿尔茨海默病 我们将检验这样的假设,即共病的晚期相关表型具有共同的遗传易感性,并且可以 被当作亚型对待的。此外,用多元方法可以发现潜在的途径。我们会 扩大我们对遗传风险因素、与疾病相关的途径以及 修改这些路径。我们将开发和应用多变量、集群和特定于个人的网络 方法推测晚期相关病理表型的驱动途径。

项目成果

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