Defining the role of a novel hexokinase in alcoholic liver disease

定义新型己糖激酶在酒精性肝病中的作用

基本信息

  • 批准号:
    10791056
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 18.29万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-09-18 至 2025-08-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Abstract Alcoholic liver disease (ALD) is one of the primary causes of chronic liver disease worldwide and cirrhosis- associated deaths in the United States. Current treatments for ALD are not satisfactory. Novel therapeutic strategies are desperately needed, which warrants a further understanding of the mechanisms of ALD development. Dysregulation of glucose metabolism and glycolysis plays a critical role in ALD development. As key enzymes of phosphorylation of glucose, hexokinases play critical roles in regulating glucose metabolism and glycolysis. Recently, the hexokinase domain containing 1 (HKDC1), a novel hexokinase that catalyzes the phosphorylation of glucose and plays a vital role in cellular glucose and liver metabolism, was identified as the most up-regulated kinase in patients with alcoholic hepatitis. Increased HKDC1 activity contributed to the accumulation of glucose-6-P and glycogen in primary rat hepatocytes. We recently also found that HDKC1 expression is increased in human and mouse alcoholic steatohepatitis (ASH) samples compared to normal livers. Based on the existing literature, we hypothesize that alcohol-induced HKDC1 expression promotes glycolysis and ATP production, thus serving as a protective mechanism against alcohol-induced hepatocyte death and ALD development. The Overall Objective of this grant is to answer three questions: 1) What impact does the excessive expression of HKDC1 have on ASH development? 2) Is HKDC1 indispensable for ASH development to occur? 3) How does EtOH lead to an elevation in HKDC1 expression? The results of this proposal could potentially reveal novel mechanisms for ALD pathogenesis and provide the groundwork for the development of novel treatment strategies for ALD.
摘要 酒精性肝病(ALD)是世界范围内慢性肝病和肝硬化的主要原因之一- 在美国的相关死亡。目前对ALD的治疗并不令人满意。新的治疗 因此,我们迫切需要制定相应的治疗策略,这就需要进一步了解ALD的发病机制 发展葡萄糖代谢和糖酵解的失调在ALD的发展中起着关键作用。作为 葡萄糖磷酸化的关键酶己糖激酶在调节葡萄糖代谢中起关键作用, 糖酵解最近,一种新的己糖激酶,即含有己糖激酶结构域的1(HKDC 1), 葡萄糖磷酸化,并在细胞葡萄糖和肝脏代谢中起着至关重要的作用,被确定为 在酒精性肝炎患者中表达上调最多的激酶。香港发展中心1的活动增加, 葡萄糖-6-P和糖原在原代大鼠肝细胞中的积累。我们最近还发现HDKC 1 与正常肝脏相比,人类和小鼠酒精性脂肪性肝炎(ASH)样本中的表达增加。 基于现有文献,我们假设酒精诱导的HKDC 1表达促进糖酵解 和ATP的产生,从而作为对酒精诱导的肝细胞死亡和ALD的保护机制 发展该补助金的总体目标是回答三个问题:1) 香港发展中心1的过度表达对阿什发展有何影响?2)香港发展中心1是否为发展康乐及体育设施不可或缺的设施 发生?3)乙醇如何导致HKDC 1表达升高?该提案的结果可能 可能揭示ALD发病机制的新机制,并为开发 ALD的新治疗策略。

项目成果

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