Effect of the aged microenvironment on tumor dormancy

点击翻译按钮获取中文摘要

Tumor dormancy presents a barrier to effective therapy. Tumor dormancy is thought to be comprised of  three key elements: cellular dormancy, where tumor cells maintain a quiescent, slow-­cycling state, angiogenic  dormancy,  where  the  growth  of  the  overall  micro-­metastasis  is  kept  in  check  by  apoptosis  due  to  lack  of  vascularization,  and  immune-­mediated  dormancy,  where  the  immune  system  continues  to  edit  the  tumor  population,  keeping  it  in  equilibrium.  The  equilibrium  of  these  dormant  subpopulations  is  maintained  until  microenvironmental  conditions  favor  their  outgrowth.  To  date,  it  is  unclear  what  those  exact  micro-­ environmental conditions are.  Understanding why tumor cells leave this dormant state and become aggressive  is a critical unmet need in cancer biology. One indisputable fact about tumor dormancy is that in cases where a  tumor  is  dormant,  a  significant  lapse  of  time  occurs  between  the  diagnosis  and  removal  of  a  primary  tumor,  and the recurrence of metastasis.  During this lapse of time, an organism ages, and age is a poor prognostic  factor  for  multiple  tumor  types,  including  melanoma.  We  hypothesize  that  changes  in  the  aging  microenvironment  can  contribute  to  an  emergence  from  dormancy.  Our  long-­term  goal  is  to  understand  how  the aged microenvironment contributes to an emergence from dormancy.     Our data implicate the Wnt signaling pathway in melanoma dormancy.  We have identified Wnt5A and sFRP2  (secreted frizzled related protein 2), as two Wnt pathway modulators whose level and activity we hypothesize  play  roles  in  the  emergence  from  tumor  dormancy.    We  have  shown  that  aging  accelerates  melanoma  metastasis, partly mediated by Wnt5A and sFRP2, which are increased during aging.  Our data indicate that  sFRP2  enhances  angiogenesis,  potentially  regulating  angiogenic  dormancy.    sFRP2-­mediated  angiogenesis  has  been  shown  to  require  endothelial  cell  expression  of  Wnt5A  and  we  will  test  this  in  the  context  of  tumor  dormancy.    Immune-­mediated  dormancy  relies  in  part  on  the  activity  of  myeloid  derived  suppressor  cells  (MDSCs), and their ability to regulate CD8+ cells.  Our data show that MDSCs are increased in the aged tumor  microenvironment, and further, that MDSCs in the tumor microenvironment begin to express their own Wnt5A.   Using novel animal models we have created, we will test the hypothesis that non-­canonical Wnt signaling can  regulate immune-­mediated dormancy of micrometastases, via effects on angiogenesis and MDSCs.