Effect of the aged microenvironment on tumor dormancy

肿瘤休眠是有效治疗的一大障碍。肿瘤休眠被认为是由多种因素组成的。 三个关键因素：细胞休眠，即肿瘤细胞维持一种静止的、缓慢循环的状态，以及血管生成。 休眠状态，即由于缺乏细胞周期，细胞整体微转移的主要增长点受到细胞凋亡的抑制。 血管化、血管生成和免疫介导的休眠，也就是人体免疫系统继续编辑肿瘤的地方。 人口，使其保持在一种平衡状态。在此之前，这些处于休眠状态的亚群的平衡状态一直保持不变。 微环境条件有利于它们的快速增长。到目前为止，还不清楚到底是什么原因导致了这些微环境的增长。 环境条件不佳。人们无法理解为什么肿瘤细胞会离开这种处于休眠状态的状态，并变得更具侵略性。 它是癌症和生物学中一个关键的、未得到满足的需求。关于肿瘤休眠的一个不争的事实是，在某些情况下，这种休眠是不可能的。 肿瘤处于休眠状态，从最初的诊断到切除肿瘤之间的时间间隔非常大。 在这段时间的一段时间里，一种新的有机体衰老、衰老和衰老是一个非常糟糕的预后因素。 导致多种肿瘤类型的因素，包括黑色素瘤。我们的假设是，他们在衰老过程中会发生变化。 微环境也可以帮助我们摆脱休眠。我们的长期目标是很难理解我们是如何做到的。 他说，老龄化的微环境有助于人类摆脱休眠。 我们的最新数据可能涉及黑色素瘤休眠过程中的Wnt5A和SFRP2信号通路。 (分泌的、卷曲的、与之相关的蛋白质2)，作为两个Wnt途径的调节因子，它们的水平和活性是我们假设的。 在肿瘤从休眠中苏醒的过程中发挥重要作用。我们已经证明，衰老会加速黑色素瘤的形成。 转移，部分是由Wnt5A基因和SFRP2基因介导的，这两个基因在衰老过程中可能会增加。但我们的研究数据表明，这一点是正确的。 SFRP2可以增强血管生成，潜在地调节血管生成休眠。 已经被证明需要内皮细胞表达Wnt5A基因，我们将在肿瘤的背景下测试这一基因。 休眠。这种免疫介导的休眠在一定程度上依赖于抑制因子细胞衍生的髓系细胞的活性。 骨髓间充质干细胞(MDSCs)，以及它们对CD8+T细胞的调节能力。我们的最新数据显示，在老年人的肿瘤中，MDSCs的表达明显增加。 微环境进一步表明，参与肿瘤微环境的MDSCs将开始表达自己的Wnt5A基因。 使用我们已经创造的一个新颖的动物生命模型，我们将进一步测试非规范的生物信号传递信号可以的假设。 通过对血管生成因子和MDSCs的影响，调节免疫介导的微转移瘤的休眠状态。

Tumor dormancy presents a barrier to effective therapy. Tumor dormancy is thought to be comprised of  three key elements: cellular dormancy, where tumor cells maintain a quiescent, slow-­cycling state, angiogenic  dormancy,  where  the  growth  of  the  overall  micro-­metastasis  is  kept  in  check  by  apoptosis  due  to  lack  of  vascularization,  and  immune-­mediated  dormancy,  where  the  immune  system  continues  to  edit  the  tumor  population,  keeping  it  in  equilibrium.  The  equilibrium  of  these  dormant  subpopulations  is  maintained  until  microenvironmental  conditions  favor  their  outgrowth.  To  date,  it  is  unclear  what  those  exact  micro-­ environmental conditions are.  Understanding why tumor cells leave this dormant state and become aggressive  is a critical unmet need in cancer biology. One indisputable fact about tumor dormancy is that in cases where a  tumor  is  dormant,  a  significant  lapse  of  time  occurs  between  the  diagnosis  and  removal  of  a  primary  tumor,  and the recurrence of metastasis.  During this lapse of time, an organism ages, and age is a poor prognostic  factor  for  multiple  tumor  types,  including  melanoma.  We  hypothesize  that  changes  in  the  aging  microenvironment  can  contribute  to  an  emergence  from  dormancy.  Our  long-­term  goal  is  to  understand  how  the aged microenvironment contributes to an emergence from dormancy.     Our data implicate the Wnt signaling pathway in melanoma dormancy.  We have identified Wnt5A and sFRP2  (secreted frizzled related protein 2), as two Wnt pathway modulators whose level and activity we hypothesize  play  roles  in  the  emergence  from  tumor  dormancy.    We  have  shown  that  aging  accelerates  melanoma  metastasis, partly mediated by Wnt5A and sFRP2, which are increased during aging.  Our data indicate that  sFRP2  enhances  angiogenesis,  potentially  regulating  angiogenic  dormancy.    sFRP2-­mediated  angiogenesis  has  been  shown  to  require  endothelial  cell  expression  of  Wnt5A  and  we  will  test  this  in  the  context  of  tumor  dormancy.    Immune-­mediated  dormancy  relies  in  part  on  the  activity  of  myeloid  derived  suppressor  cells  (MDSCs), and their ability to regulate CD8+ cells.  Our data show that MDSCs are increased in the aged tumor  microenvironment, and further, that MDSCs in the tumor microenvironment begin to express their own Wnt5A.   Using novel animal models we have created, we will test the hypothesis that non-­canonical Wnt signaling can  regulate immune-­mediated dormancy of micrometastases, via effects on angiogenesis and MDSCs.